Właściwości farmakokinetyczne
KETREL XR 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny

Kwetiapina, substancja czynna produktu leczniczego KETREL XR (150 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu), wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jej działanie terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów, jakim podlega kwetiapina w organizmie człowieka.¹

Wchłanianie

Kwetiapina charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. W przypadku tabletek o przedłużonym uwalnianiu KETREL XR, maksymalne stężenie w osoczu kwetiapiny i jej aktywnego metabolitu – norkwetiapiny – osiągane jest po około 6 godzinach od podania (T_max). W stanie stacjonarnym, maksymalne molowe stężenie norkwetiapiny stanowi 35% stężenia kwetiapiny.²

Farmakokinetyka kwetiapiny i norkwetiapiny wykazuje charakter liniowy i proporcjonalny do dawki, co obserwuje się w zakresie dawek do 800 mg podawanych raz na dobę. Porównanie postaci o przedłużonym uwalnianiu (KETREL XR) podawanej raz na dobę z fumaranem kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu podawanym w tej samej dawce dobowej, ale w dwóch podzielonych dawkach, wykazuje równoważną wartość pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC). Jednak w przypadku postaci o przedłużonym uwalnianiu, maksymalne stężenie w osoczu (C_max) jest o 13% niższe w stanie stacjonarnym. Dodatkowo, wartość AUC dla norkwetiapiny jest o 18% mniejsza dla postaci o przedłużonym uwalnianiu.³

Wpływ pokarmu na biodostępność

Przeprowadzone badania wykazały istotny wpływ pokarmu na biodostępność kwetiapiny. Posiłek zawierający dużą ilość tłuszczu powoduje znaczące statystycznie zwiększenie wartości C_max i AUC dla produktu KETREL XR – odpowiednio o około 50% i 20%. Należy zaznaczyć, że nie można wykluczyć, iż wpływ bogatotłuszczowego posiłku na produkt może być jeszcze większy. Natomiast lekki posiłek nie wywiera znaczącego wpływu na parametry farmakokinetyczne kwetiapiny.⁴

Z uwagi na wpływ posiłku na farmakokinetykę leku, zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego KETREL XR raz na dobę bez posiłku.⁵

Dystrybucja

Kwetiapina wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący około 83%. Ma to istotne znaczenie kliniczne, zwłaszcza w kontekście potencjalnych interakcji lekowych wynikających z wypierania z wiązań białkowych.⁶

Metabolizm

Metabolizm wątrobowy jest główną drogą biotransformacji kwetiapiny. Substancja ta podlega intensywnym przemianom w wątrobie, czego dowodem jest fakt, że mniej niż 5% podanej dawki znakowanej radioaktywnie kwetiapiny wydalane jest w postaci niezmienionej z moczem i kałem.⁷

Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem cytochromu P450 odpowiedzialnym za metabolizm kwetiapiny jest izoenzym CYP3A4. Norkwetiapina, aktywny metabolit kwetiapiny, również powstaje i jest eliminowana głównie za pośrednictwem tego izoenzymu. Ustalono, że zarówno kwetiapina, jak i kilka jej metabolitów (w tym norkwetiapina) są słabymi inhibitorami aktywności ludzkich izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 w warunkach in vitro.⁸

Warto podkreślić, że zahamowanie aktywności cytochromu CYP w warunkach in vitro występuje wyłącznie przy stężeniach około 5 do 50 razy większych niż stężenia obserwowane u ludzi przyjmujących dawki od 300 do 800 mg na dobę. Z tego względu mało prawdopodobne jest, aby jednoczesne stosowanie kwetiapiny z innymi lekami powodowało klinicznie istotne zahamowanie metabolizmu innych substancji za pośrednictwem cytochromu P450.⁹

Z badań przeprowadzonych na zwierzętach wynika, że kwetiapina może potencjalnie pobudzać enzymy cytochromu P450. Jednak w swoistych badaniach interakcji u pacjentów z psychozami nie zaobserwowano zwiększenia aktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny, co sugeruje brak istotnego klinicznie efektu indukcji enzymatycznej.¹⁰

Eliminacja

Okres półtrwania kwetiapiny w fazie eliminacji wynosi 7 godzin, natomiast dla norkwetiapiny jest dłuższy i wynosi 12 godzin. Eliminacja leku zachodzi głównie przez nerki – około 73% znakowanego leku wydalane jest z moczem, a 21% z kałem. Z całkowitej radioaktywności mniej niż 5% odpowiada niezmienionemu lekowi, co potwierdza intensywny metabolizm kwetiapiny. Średnia frakcja molowa podanej dawki w postaci wolnej kwetiapiny oraz aktywnego u ludzi metabolitu norkwetiapiny wydalana w moczu jest niewielka i wynosi mniej niż 5%.<sup data-drug="KETREL XR" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Okres półtrwania kwetiapiny i norkwetiapiny w fazie eliminacji wynosi, odpowiednio, 7 i 12 godzin. Około 73% znakowanego leku wydalane jest w moczu, a 21% w kale, z czego mniej niż 5% całkowitej radioaktywności odpowiada niezmienionemu lekowi. Średnia frakcja molowa podanej dawki w postaci wolnej kwetiapiny oraz aktywnego u ludzi metabolitu norkwetiapiny wydalana w moczu wynosi 11

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Różnice płciowe

Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce kwetiapiny pomiędzy mężczyznami a kobietami. Parametry farmakokinetyczne są porównywalne dla obu płci, co oznacza, że płeć nie jest czynnikiem wymagającym modyfikacji dawkowania.¹²

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się znaczące zmiany w farmakokinetyce kwetiapiny. Średni klirens leku jest u nich zmniejszony o około 30-50% w porównaniu do osób dorosłych w wieku od 18 do 65 lat. Zmniejszony klirens prowadzi do wyższego stężenia leku we krwi, co może wymagać modyfikacji dawkowania w tej grupie pacjentów.¹³

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min/1,73 m²) średni klirens osoczowy kwetiapiny ulega zmniejszeniu o około 25%. Jednak należy zauważyć, że indywidualne wartości klirensu u tych pacjentów pozostają w zakresie wartości obserwowanych u osób zdrowych, co sugeruje, że niewielkie lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek mogą nie wymagać rutynowej modyfikacji dawkowania.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby mają istotny wpływ na farmakokinetykę kwetiapiny. U pacjentów z potwierdzonymi zaburzeniami czynności wątroby (stabilna marskość alkoholowa wątroby) średni klirens kwetiapiny w osoczu zmniejsza się o około 25%. Ponieważ kwetiapina podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy spodziewać się zwiększonego stężenia leku w osoczu. W związku z tym u tych pacjentów może być konieczne dostosowanie dawki leku.¹⁵

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania kwetiapiny u dzieci i młodzieży uzyskano w badaniach obejmujących 9 dzieci w wieku 10-12 lat oraz 12 młodych osób, którzy otrzymywali stałe dawki kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu (400 mg dwa razy na dobę). W stanie stacjonarnym znormalizowane względem dawki stężenie w osoczu kwetiapiny u dzieci i młodzieży (10-17 lat) było na ogół podobne do obserwowanego u pacjentów dorosłych, chociaż wartości C_max u dzieci osiągały górną granicę zakresu obserwowanego u dorosłych.¹⁶

Istotne różnice zaobserwowano w przypadku norkwetiapiny – wartości AUC i C_max czynnego metabolitu były znacząco wyższe u młodszych pacjentów. U dzieci w wieku 10-12 lat wartości te były większe odpowiednio o 62% dla AUC i o 49% dla C_max, natomiast u młodzieży w wieku 13-17 lat różnice były mniejsze i wynosiły odpowiednio 28% dla AUC i 14% dla C_max w porównaniu z pacjentami dorosłymi.¹⁷

Należy podkreślić, że nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u dzieci i młodzieży, co ogranicza możliwość bezpośredniego zastosowania preparatu KETREL XR w tej grupie wiekowej.¹⁸