Właściwości farmakokinetyczne
Kardatuxan 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Właściwości farmakokinetyczne leku Kardatuxan (rywaroksaban) zostały szczegółowo zbadane w różnych populacjach pacjentów. Poniżej przedstawiono kompleksowy opis farmakokinetyki tego leku przeciwzakrzepowego, uwzględniający różne aspekty jego losów w organizmie, od momentu podania do eliminacji z ustroju.¹

Wchłanianie rywaroksabanu

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki. Stopień wchłaniania zależy od dawki leku oraz przyjmowania pokarmu:²

• Dla dawki 2,5 mg i 10 mg biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka (80-100%), niezależnie od przyjmowania na czczo lub z posiłkiem³
• Dla dawki 20 mg biodostępność wynosi 66% w przypadku przyjmowania na czczo, natomiast przyjmowanie leku po posiłku zwiększa średnie AUC o 39%, co wskazuje na prawie całkowite wchłanianie⁴

Farmakokinetyka rywaroksabanu wykazuje niemal liniowy charakter w zakresie dawek do około 15 mg przy podawaniu na czczo. Przy wyższych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczone uwalnianiem ze zmniejszoną biodostępnością.⁵

Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu określa się jako umiarkowaną, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%.⁶

Istotnym czynnikiem wpływającym na wchłanianie leku jest miejsce jego uwalniania w przewodzie pokarmowym:

• Uwalnianie leku w proksymalnym odcinku jelita cienkiego wiąże się z 29% i 56% zmniejszeniem odpowiednio AUC i Cmax w porównaniu z tabletką⁷
• Ekspozycja jest jeszcze bardziej zmniejszona przy uwalnianiu leku w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej⁸

Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka.⁹

Badania wykazały, że biodostępność 20 mg rywaroksabanu podawanego w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny podawanej przez zgłębnik żołądkowy jest porównywalna z całą tabletką.¹⁰

Dystrybucja rywaroksabanu

Rywaroksaban charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza wynoszącym 92-95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana – objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.¹¹

Metabolizm i eliminacja rywaroksabanu

Proces eliminacji rywaroksabanu z organizmu obejmuje kilka dróg:¹²

• Około 2/3 podanej dawki podlega przemianom metabolicznym:
  • Połowa tej ilości jest wydalana przez nerki
  • Druga połowa wydalana jest z kałem
• Pozostała 1/3 dawki jest wydalana przez nerki w postaci niezmienionego związku, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe

Rywaroksaban jest metabolizowany przez enzymy CYP3A4, CYP2J2 oraz w niezależnych od CYP przemianach. Główne mechanizmy biotransformacji obejmują oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydrolizę wiązań amidowych.¹³

Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. breast cancer resistance protein).¹⁴

Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu, przy czym nie występuje ani główny, ani aktywny krążący metabolit.¹⁵

Klirens ogólnoustrojowy rywaroksabanu wynosi około 10 L/h, co klasyfikuje go jako substancję o małym klirensie. Okres półtrwania w fazie eliminacji zależy od sposobu podania i wieku pacjenta:¹⁶

• Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania wynosi około 4,5 godziny
• Po podaniu doustnym eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania, a końcowy okres półtrwania wynosi:
  • 5-9 godzin u młodych osób
  • 11-13 godzin u osób w podeszłym wieku

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Płeć

Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej.¹⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się większe stężenia leku w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) są około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Pomimo tych różnic, modyfikacja dawkowania nie jest konieczna.¹⁸

Różnice w masie ciała

Skrajne wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) mają jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Zmiana dawkowania nie jest wymagana.<sup data-drug="Kardatuxan" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U dorosłych dla skrajnych wartości masy ciała (120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.”>19

Różnice między grupami etnicznymi

Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w zakresie właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do różnych grup etnicznych, w tym rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej czy chińskiej.²⁰

Zaburzenie czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rywaroksabanu zależy od stopnia zaawansowania choroby:²¹

• Łagodne zaburzenie czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh):
  • Niewielkie zmiany w farmakokinetyce (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC)
  • Porównywalne do wyników w zdrowej grupie kontrolnej
• Umiarkowane zaburzenie czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh):
  • Znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników²²
  • AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu było 2,6-krotnie większe²³
  • Zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek²⁴
  • Silniejsze zahamowanie aktywności czynnika Xa (2,6-krotnie) i wydłużenie PT (2,1-krotnie)²⁵
  • Większa podatność na działanie rywaroksabanu, objawiająca się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD²⁶
• Ciężkie zaburzenie czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh):
  • Brak danych dla tej grupy pacjentów²⁷

Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child-Pugh.²⁸

Zaburzenie czynności nerek

Stopień zaburzenia czynności nerek wpływa na ekspozycję na rywaroksaban. W porównaniu do osób zdrowych, u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek obserwowano następujące zmiany:²⁹

Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min.<sup data-drug="Kardatuxan" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny 30

Ze względu na wysoki stopień wiązania rywaroksabanu z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że lek będzie podlegał dializie.³¹

Zalecenia dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek:<sup data-drug="Kardatuxan" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 32

• Nie zaleca się stosowania u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min
• Należy zachować ostrożność u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban 20 mg raz na dobę w leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) wynosiła:³³

• 2-4 godziny po podaniu (przybliżone stężenie maksymalne): 215 μg/L (przedział predykcji: 22-535 μg/L)
• 24 godziny po podaniu (przybliżone stężenie minimalne): 32 μg/L (przedział predykcji: 6-239 μg/L)

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Zależność między stężeniem rywaroksabanu w osoczu a kilkoma farmakodynamicznymi punktami końcowymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest) oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg dwa razy na dobę).³⁴

Stwierdzono, że:³⁵

• Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisuje model Emax
• Dla PT zwykle lepszy jest model odcięcia liniowego
• Nachylenie krzywej PT zależy od użytego odczynnika:
  • Przy zastosowaniu odczynnika Neoplastin, początkowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s/(100 μg/L)

Wyniki analiz PK/PD z badań II i III fazy były zgodne z wynikami uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników, co potwierdza spójność obserwowanych zależności w różnych populacjach.³⁶