Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban to substancja czynna leku KARDATUXAN, dostępnego w postaci tabletek powlekanych zawierających 2,5 mg substancji aktywnej. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych rywaroksabanu z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji, a także różnic farmakokinetycznych w poszczególnych populacjach pacjentów.^{1}

Wchłanianie

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim procesem wchłaniania z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmₐₓ) w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki. Wchłanianie substancji po podaniu doustnym jest praktycznie całkowite, a biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka, na poziomie 80-100% dla dawki 2,5 mg i 10 mg. Wartość ta nie zależy od przyjmowania leku na czczo lub z posiłkiem. Posiłek nie wpływa na parametry AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) ani na Cmₐₓ dla tabletek 2,5 mg i 10 mg, co oznacza, że tabletki rywaroksabanu w tych dawkach można przyjmować niezależnie od posiłków.^{2}

Farmakokinetyka rywaroksabanu wykazuje niemal liniową charakterystykę w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę. Przy wyższych dawkach obserwuje się zjawisko wchłaniania ograniczanego uwalnianiem, skutkujące zmniejszoną biodostępnością i współczynnikiem wchłaniania wraz ze zwiększaniem dawki. Efekt ten jest bardziej widoczny na czczo niż po posiłku. Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu określa się jako umiarkowaną, ze zmiennością osobniczą (CV%) w zakresie od 30% do 40%.^{3}

Istotnym aspektem wchłaniania rywaroksabanu jest jego zależność od miejsca uwalniania w przewodzie pokarmowym. Zaobserwowano 29% i 56% zmniejszenie wartości AUC i Cmₐₓ w porównaniu z tabletką, gdy granulat rywaroksabanu był uwalniany w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja ulega dalszemu zmniejszeniu, gdy lek uwalniany jest w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, ponieważ może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i w konsekwencji do zmniejszonej ekspozycji na substancję czynną.^{4}

W przypadku pacjentów, którzy nie mogą przyjmować całych tabletek, przeprowadzono badania wykazujące, że biodostępność (AUC i Cmₐₓ) 20 mg rywaroksabanu podanego w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub w formie wodnej zawiesiny podanej przez zgłębnik żołądkowy, była porównywalna z biodostępnością całej tabletki. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki te prawdopodobnie mają zastosowanie również dla mniejszych dawek tej substancji.^{5}

Dystrybucja

Rywaroksaban u ludzi charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 92% do 95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji tej substancji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.^{6}

Metabolizm i eliminacja

Po podaniu rywaroksabanu około 2/3 dawki podlega przemianom metabolicznym, przy czym połowa z tej ilości jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 podanej dawki jest wydalana przez nerki w postaci niezmienionego związku, głównie poprzez mechanizm aktywnego wydzielania nerkowego.^{7}

Metabolizm rywaroksabanu zachodzi przy udziale enzymów CYP3A4, CYP2J2 oraz w przemianach niezależnych od układu cytochromu P450. Główne szlaki biotransformacji to oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydroliza wiązań amidowych. Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz Bcrp (ang. breast cancer resistance protein).^{8}

Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu; nie zidentyfikowano ani głównego, ani aktywnego metabolitu krążącego we krwi. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 L/h, co pozwala zaklasyfikować rywaroksaban jako substancję o małym klirensie. Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po podaniu doustnym eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób, natomiast u osób w podeszłym wieku okres ten wydłuża się do 11-13 godzin.^{9}

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach

Różnice związane z płcią

Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej.^{10}

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwowano większe stężenia leku w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości AUC były około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Pomimo tych różnic, nie jest konieczna modyfikacja dawkowania u pacjentów w tej grupie wiekowej.^{11}

Różnice w masie ciała

Skrajne wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) mają jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie jest wymagana zmiana dawkowania w zależności od masy ciała pacjenta.^{12}

Różnice między grupami etnicznymi

Badania nie wykazały istotnych klinicznie różnic w zakresie właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej.^{13}

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rywaroksabanu zależy od stopnia tych zaburzeń:

• U pacjentów z marskością wątroby i łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh) stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC), które były prawie porównywalne do wyników w grupie kontrolnej osób zdrowych.^{14}
• U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. U tych pacjentów, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, obserwowano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki.^{15}

W porównaniu do zdrowych ochotników, zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby, a czas protrombinowy (PT) był 2,1-krotnie bardziej wydłużony. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby wykazywali większą wrażliwość na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznej (PK/PD) pomiędzy stężeniem a PT.^{16}

Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child-Pugh.^{17}

Zaburzenia czynności nerek

Zaobserwowano korelację między stopniem zaburzenia czynności nerek a ekspozycją na rywaroksaban, ocenianą na podstawie klirensu kreatyniny. Stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek były zwiększone odpowiednio:

• 1,4-krotnie u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 mL/min)
• 1,5-krotnie u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 mL/min)
• 1,6-krotnie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/min)

Odpowiednio do wzrostów tych wartości, działanie farmakodynamiczne było silniej wyrażone. Ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa było odpowiednio 1,5-, 1,9- i 2-krotnie silniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników, a czas protrombinowy był odpowiednio 1,3-, 2,2- i 2,4-krotnie bardziej wydłużony.^{18}

Brak jest danych dla pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min. Ze względu na wysoki stopień wiązania rywaroksabanu z białkami osocza krwi nie oczekuje się, aby substancja ta podlegała dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min. Należy zachować ostrożność stosując ten lek u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min.^{19}

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę w profilaktyce zdarzeń zakrzepowych na podłożu miażdżycowym u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) średnia geometryczna stężenia (90% przedział ufności) w okresie 2-4 godzin po podaniu oraz około 12 godzin po podaniu (odpowiadające w przybliżeniu maksymalnym i minimalnym stężeniom w przedziale dawki) wynosiła odpowiednio 47 (13-123) i 9,2 (4,4-18) μg/L.^{20}

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) między stężeniem rywaroksabanu w osoczu a kilkoma farmakodynamicznymi punktami końcowymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest) badano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg dwa razy na dobę). Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model Emax. Dla czasu protrombinowego zwykle lepszy okazywał się model odcięcia liniowego.^{21}

W zależności od zastosowanego odczynnika do określenia PT, uzyskiwano znaczące różnice w nachyleniu krzywej. Przy zastosowaniu odczynnika Neoplastin, początkowy PT wynosił 13 sekund, a nachylenie krzywej około 3-4 sekundy/(100 μg/L). Wyniki analiz PK/PD z badań II i III fazy wykazały zgodność z wynikami uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników.^{22}

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat we wskazaniach OZW i choroba wieńcowa (CAD) / choroba tętnic obwodowych (PAD).^{23}