Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Stosowanie rywaroksabanu w dawce 2,5 mg wymaga szczególnej uwagi klinicznej zarówno przed rozpoczęciem, jak i w trakcie terapii. Poniżej przedstawiono kompleksowe informacje o potencjalnych zagrożeniach oraz niezbędnych środkach ostrożności związanych z leczeniem produktem Kardatuxan.¹

Zasady stosowania w różnych wskazaniach

Skuteczność i bezpieczeństwo rywaroksabanu 2,5 mg podawanego dwa razy na dobę zostało przebadane w następujących schematach:²

• U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) lub z ASA i klopidogrelem/tyklopidyną
• U pacjentów z chorobą wieńcową (CAD) lub chorobą tętnic obwodowych (PAD) obciążonych dużym ryzykiem zdarzeń niedokrwiennych w skojarzeniu z ASA³
• U pacjentów po niedawnym zabiegu rewaskularyzacji kończyny dolnej z powodu objawowej PAD w skojarzeniu z ASA lub z ASA i krótkotrwałym stosowaniem klopidogrelu⁴

Ważne ograniczenia w stosowaniu produktu Kardatuxan:⁵

• Podwójna terapia przeciwpłytkowa z klopidogrelem powinna być krótkotrwała
• Jednoczesne leczenie z innymi substancjami przeciwpłytkowymi (jak prasugrel lub tikagrelor) nie było badane i nie jest zalecane⁶

Ryzyko krwotoku

Pacjenci otrzymujący rywaroksaban muszą być ściśle monitorowani pod kątem objawów krwawienia. W przypadku zwiększonego ryzyka krwotoków zaleca się ostrożne stosowanie produktu. Jeśli wystąpi poważny krwotok, należy przerwać stosowanie Kardatuxanu.⁷

W badaniach klinicznych podczas długotrwałego leczenia rywaroksabanem w połączeniu z terapią przeciwpłytkową częściej obserwowano:

• Krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy)
• Niedokrwistość⁸

Oprócz nadzoru klinicznego zaleca się przeprowadzanie badań laboratoryjnych hemoglobiny/hematokrytu, które mogą być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia i określania znaczenia klinicznego jawnego krwawienia.⁹

W każdym przypadku zmniejszenia stężenia hemoglobiny lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi o niewyjaśnionej przyczynie należy szukać źródła krwawienia.¹⁰

Grupy pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia

U pacjentów z wymienionych poniżej podgrup istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia. Należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka stosowania rywaroksabanu w skojarzeniu z terapią przeciwpłytkową. Po rozpoczęciu leczenia należy uważnie obserwować tych pacjentów pod kątem objawów powikłań krwawienia i niedokrwistości.¹¹

Szczególnej uwagi wymagają:

1. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek:
   • U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu może znacznie się zwiększać (średnio 1,6-krotnie), co zwiększa ryzyko krwawienia¹²
   • Należy zachować ostrożność u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min¹³
   • Nie zaleca się stosowania produktu Kardatuxan u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min¹⁴
   • U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 mL/min) stosujących jednocześnie leki zwiększające stężenie rywaroksabanu, produkt należy stosować z zachowaniem ostrożności¹⁵
2. Pacjenci z OZW oraz CAD/PAD:
   • W wieku ≥75 lat, jeśli podawany jest jednocześnie z ASA lub z ASA i klopidogrelem/tyklopidyną¹⁶
   • O mniejszej masie ciała (<60 kg), jeśli podawany jest jednocześnie z ASA lub z ASA i klopidogrelem/tyklopidyną¹⁷
   • Z CAD i ciężką objawową niewydolnością serca – korzyści leczenia rywaroksabanem mogą być mniejsze¹⁸
3. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem krwawienia:
   • Z wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia krwi
   • Z niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi
   • Z innymi schorzeniami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą być przyczyną krwawienia (np. choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka i choroba refluksowa przełyku)
   • Z retinopatią naczyniową
   • Z rozstrzeniami oskrzeli lub krwawieniem płucnym w wywiadzie¹⁹

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z chorobą nowotworową

Pacjenci z aktywną chorobą nowotworową mogą być narażeni na większe ryzyko zarówno krwawienia, jak i zakrzepicy. Należy indywidualnie ocenić korzyści z leczenia przeciwzakrzepowego w stosunku do ryzyka krwawienia, uwzględniając:²⁰

• Lokalizację nowotworu
• Rodzaj leczenia przeciwnowotworowego
• Stadium choroby

Szczególną uwagę należy zwrócić na nowotwory zlokalizowane w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym, które wiążą się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia podczas leczenia rywaroksabanem.²¹

Przeciwwskazanie: U pacjentów z nowotworami złośliwymi, u których występuje duże ryzyko krwawienia, stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane.²²

Pacjenci z protezami zastawek

Stosowanie rywaroksabanu nie jest zalecane u pacjentów:²³

• Po niedawno wykonanej przezcewnikowej wymianie zastawki aorty (TAVR)
• Z protezami zastawek serca

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych leków przeciwzakrzepowych o działaniu bezpośrednim, w tym rywaroksabanu, u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi:²⁴

• Antykoagulant toczniowy
• Przeciwciała antykardiolipinowe
• Przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I

Pacjenci z udarem lub TIA w wywiadzie

Pacjenci z OZW: Rywaroksaban 2,5 mg jest przeciwwskazany do leczenia OZW u pacjentów z wcześniejszym udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA).²⁵

Pacjenci z CAD/PAD: Nie badano pacjentów z CAD/PAD po przebytym:²⁶

• Udarze krwotocznym
• Udarze zatokowym
• Udarze niedokrwiennym, niezatokowym przebytym w ciągu ostatniego miesiąca

Pacjenci po zabiegu rewaskularyzacji: Nie badano pacjentów po niedawnym zabiegu rewaskularyzacji kończyny dolnej z powodu objawowej PAD z wcześniejszym udarem lub TIA. W przypadku stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej u tych pacjentów należy unikać leczenia produktem Kardatuxan 2,5 mg.²⁷

Znieczulenie przewodowe lub nakłucie lumbalne

Podczas stosowania znieczulenia przewodowego (podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe istnieje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, co może prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia.²⁸

Czynniki zwiększające ryzyko:

• Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika zewnątrzoponowego
• Jednoczesne stosowanie produktów wpływających na hemostazę
• Wykonanie nakłucia w sposób urazowy lub wielokrotny²⁹

Działania zalecane:

• Pacjenci muszą być często kontrolowani pod kątem objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia czynnościowe jelit lub pęcherza moczowego)³⁰
• W przypadku zaburzeń neurologicznych konieczna jest natychmiastowa diagnostyka i leczenie³¹
• Należy zaprzestać stosowania inhibitorów agregacji płytek krwi zgodnie z wytycznymi dla przepisujących lek Kardatuxan³²
• Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonywać, kiedy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest szacowane jako słabe³³

Zalecenia dotyczące zabiegów inwazyjnych

W przypadku planowanego zabiegu inwazyjnego lub interwencji chirurgicznej:³⁴

• Należy przerwać stosowanie produktu Kardatuxan 2,5 mg co najmniej 12 godzin przed interwencją
• Jeśli pacjent ma być poddany planowej operacji, a efekt przeciwpłytkowy nie jest pożądany, należy przerwać podawanie inhibitorów agregacji płytek³⁵
• Jeśli nie jest możliwe przełożenie zabiegu, należy ocenić zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia wobec konieczności interwencji³⁶

Stosowanie produktu Kardatuxan należy jak najszybciej rozpocząć ponownie po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem że pozwala na to sytuacja kliniczna i osiągnięta jest właściwa hemostaza.³⁷

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów, u których jednocześnie stosowane jest systemowe leczenie:³⁸

• Przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol)
• Inhibitorami HIV-proteazy (np. rytonawir)

Powyższe substancje są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, co może zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu do wartości istotnych klinicznie (średnio 2,6-krotnie), zwiększając ryzyko krwawienia.³⁹

Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie:

• Niesteroidowe przeciwzapalne produkty lecznicze (NLPZ)
• Kwas acetylosalicylowy (ASA)
• Inhibitory agregacji płytek krwi
• Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)
• Inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI)⁴⁰

U pacjentów zagrożonych owrzodzeniem przewodu pokarmowego można rozważyć odpowiednie leczenie profilaktyczne.⁴¹

Pacjenci leczeni rywaroksabanem i substancjami przeciwpłytkowymi powinni otrzymywać jednoczesne leczenie NLPZ tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko wystąpienia krwawienia.⁴²

Inne szczególne ostrzeżenia

Monitorowanie ekspozycji na lek

Chociaż leczenie rywaroksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na lek, stężenie rywaroksabanu mierzone skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa może być pomocne w wyjątkowych sytuacjach, np.:⁴³

• Przedawkowanie
• Ratujący życie zabieg chirurgiczny

Reakcje skórne

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano poważne reakcje skórne związane ze stosowaniem rywaroksabanu, w tym:⁴⁴

• Zespół Stevensa-Johnsona
• Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka
• Zespół DRESS

Ryzyko wystąpienia tych działań jest największe na początku terapii – większość powikłań notowano w ciągu pierwszych tygodni leczenia.⁴⁵

Stosowanie rywaroksabanu należy przerwać:⁴⁶

• Po wystąpieniu pierwszych poważnych reakcji skórnych (rozległych, ostrych i/lub z towarzyszącym powstawaniem pęcherzy)
• Po wystąpieniu jakiegokolwiek innego objawu nadwrażliwości w połączeniu ze zmianami na błonach śluzowych

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Kardatuxan zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁴⁷

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, dlatego uznaje się go za „wolny od sodu”.⁴⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

Należy pamiętać, że wraz z wiekiem wzrasta ryzyko wystąpienia krwotoku.⁴⁹