Właściwości farmakodynamiczne leku Icatibant Fresenius

Lek Icatibant Fresenius należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako pozostałe leki hematologiczne, a dokładniej do leków stosowanych w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym. Zgodnie z klasyfikacją ATC przypisano mu kod B06AC02. ¹

Mechanizm działania

Dziedziczny obrzęk naczynioruchowy (HAE) to choroba o charakterze autosomalnym dominującym, wywołana brakiem lub zaburzeniami czynności inhibitora esterazy C1. Charakterystycznym elementem patofizjologii napadów HAE jest wzrost uwalniania bradykininy, która odgrywa kluczową rolę jako mediator w rozwoju objawów klinicznych tej choroby. ²

HAE objawia się przemijającymi napadami obrzęku, który może obejmować tkankę podskórną i/lub podśluzówkową, w tym górne drogi oddechowe, skórę oraz przewód pokarmowy. Typowy napad tej choroby trwa od 2 do 5 dni. ³

Substancja czynna leku – ikatybant – działa jako selektywny, kompetycyjny antagonista receptora bradykininy typu 2 (B2). Jest to syntetyczny dekapeptyd, którego struktura przypomina bradykininę, jednak w przeciwieństwie do niej zawiera 5 aminokwasów niebiałkogennych. Efekt terapeutyczny ikatybantu wynika z blokowania działania bradykininy, której podwyższone stężenie w przebiegu HAE jest głównym czynnikiem odpowiedzialnym za rozwój objawów klinicznych. ⁴

Działanie farmakodynamiczne

Badania przeprowadzone u zdrowych, młodych osób wykazały, że ikatybant podawany w dawkach 0,8 mg/kg masy ciała przez 4 godziny, 1,5 mg/kg mc./dobę lub 0,15 mg/kg mc./dobę przez 3 dni skutecznie zapobiegał hipotonii, rozszerzeniu naczyń i odruchowej tachykardii wywołanym przez bradykininę. W warunkach eksperymentalnych udowodniono, że ikatybant zachowuje właściwości kompetycyjnego antagonisty nawet przy czterokrotnym zwiększeniu dawki bradykininy w teście prowokacji. ⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ocena skuteczności ikatybantu opiera się na danych uzyskanych podczas wstępnego, otwartego badania fazy II oraz trzech kontrolowanych badań klinicznych fazy III. ⁶

Badania kliniczne FAST-1 i FAST-2 były randomizowanymi, kontrolowanymi badaniami fazy III z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Oba badania posiadały identyczny schemat, różniąc się jedynie produktem porównawczym – w jednym badaniu stosowano doustny kwas traneksamowy, a w drugim placebo. Łącznie w obu badaniach zrandomizowano 130 pacjentów, przydzielając 63 osoby do grupy otrzymującej ikatybant w dawce 30 mg oraz 67 osób do grup kontrolnych (38 pacjentów – kwas traneksamowy, 29 pacjentów – placebo). ⁷

W ramach badań prowadzono również dodatkową, otwartą część badawczą, w której leczono kolejne epizody HAE. Pacjenci prezentujący objawy obrzęku naczynioruchowego krtani otrzymywali ikatybant w sposób niezaślepiony. W badaniach fazy III pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do zmniejszenia nasilenia objawów, oceniany przy pomocy wizualnej skali analogowej (VAS). ⁸

Trzecie badanie – FAST-3 – było randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem, prowadzonym w grupach równoległych z udziałem 98 dorosłych pacjentów (mediana wieku: 36 lat). Pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących 30 mg ikatybantu lub placebo we wstrzyknięciu podskórnym. Warto zaznaczyć, że u części pacjentów ostre napady HAE wystąpiły w trakcie przyjmowania androgenów, leków przeciwfibrynolitycznych lub inhibitorów C1. W tym badaniu jako pierwszorzędowy punkt końcowy przyjęto czas do zmniejszenia nasilenia objawów, oceniany przy użyciu 3-stopniowej złożonej wizualnej skali analogowej (VAS-3), uwzględniającej ocenę obrzęku skóry, bólu skóry oraz bólu brzucha. ⁹

Wyniki przeprowadzonych badań jednoznacznie wskazały, że u pacjentów leczonych ikatybantem obserwowano znacznie krótszą medianę czasu do zmniejszenia nasilenia objawów w porównaniu do grup kontrolnych. W badaniach FAST-1, FAST-2 i FAST-3 mediana ta wyniosła odpowiednio 2,0, 2,5 i 2,0 godziny dla ikatybantu, podczas gdy dla kwasu traneksamowego było to 12,0 godzin, a dla placebo – 4,6 i 19,8 godziny. Skuteczność terapeutyczna ikatybantu została potwierdzona również w ocenie drugorzędowych punktów końcowych. ¹⁰

Zintegrowana analiza danych z kontrolowanych badań fazy III wykazała, że czas do zmniejszenia nasilenia objawów oraz czas do zmniejszenia nasilenia głównego objawu były podobne niezależnie od charakterystyki pacjentów, takich jak wiek, płeć, rasa, masa ciała czy stosowanie androgenów lub leków przeciwfibrynolitycznych. ¹¹

Istotną obserwacją jest również fakt, że odpowiedź na leczenie utrzymywała się na stałym poziomie w przypadku powtarzających się napadów. Zgromadzone dane pokazują, że łącznie 237 pacjentów leczono 1386 dawkami ikatybantu w dawce 30 mg z powodu 1278 napadów ostrego HAE. Analiza pierwszych 15 napadów leczonych ikatybantem (1114 dawek podanych w związku z 1030 napadami) potwierdziła, że średni czas do zmniejszenia nasilenia objawów był podobny we wszystkich epizodach choroby i wynosił od 2,0 do 2,5 godziny. Co istotne, w 92,4% przypadków napadów HAE wystarczająca była jedna dawka ikatybantu. ¹²

Porównanie wyników badań klinicznych