Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Ikatybant został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu oceny jego bezpieczeństwa i potencjalnych działań niepożądanych. Badania te obejmowały analizę wpływu na układ endokrynologiczny, potencjału rakotwórczego, genotoksyczności, toksyczności reprodukcyjnej oraz wpływu na układ sercowo-naczyniowy.¹

Toksyczność wielokrotnych dawek

Długoterminowe badania toksyczności ikatybantu przeprowadzono u szczurów (do 6 miesięcy) oraz psów (do 9 miesięcy). W wyniku tych badań zaobserwowano zależne od dawki zmniejszenie stężeń krążących hormonów płciowych zarówno u szczurów, jak i u psów. Wielokrotne podawanie ikatybantu powodowało odwracalne opóźnienie dojrzewania płciowego.²

W 9-miesięcznym badaniu na psach maksymalna ekspozycja dobowa (AUC) przy poziomie bez widocznych działań niepożądanych (NOAEL) wynosiła 2,3 razy więcej niż AUC u dorosłych ludzi po podaniu dawki podskórnej 30 mg. W badaniu na szczurach wartość NOAEL nie była mierzalna, jednak wszystkie wyniki badania wykazywały albo całkowicie, albo częściowo odwracalne działania u szczurów otrzymujących ikatybant.³

U szczurów we wszystkich badanych dawkach obserwowano przerost nadnerczy, który ulegał cofnięciu po przerwaniu podawania ikatybantu. Kliniczne znaczenie działania ikatybantu na nadnercza nie zostało dotychczas ustalone.⁴

Wpływ na płodność

Badania wykazały, że ikatybant nie miał wpływu na płodność samców myszy przy dawkach do 80,8 mg/kg masy ciała/dobę ani szczurów przy dawkach do 10 mg/kg masy ciała/dobę.⁵

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono 2-letnie badanie oceniające potencjalne działanie rakotwórcze ikatybantu u szczurów. Podawanie dobowych dawek zapewniających ekspozycję około dwukrotnie wyższą niż uzyskiwana po dawce terapeutycznej u ludzi nie miało wpływu na częstość występowania ani morfologię guzów. Wyniki badania nie wskazują na rakotwórcze działanie ikatybantu.⁶

Genotoksyczność

Badania genotoksyczności ikatybantu przeprowadzone zarówno in vitro, jak i in vivo w standardowym zestawie testów nie wykazały potencjału genotoksycznego substancji.⁷

Toksyczność reprodukcyjna

Ikatybant nie wykazywał działania teratogennego po podaniu we wstrzyknięciu podskórnym we wczesnej fazie rozwoju zarodkowego lub płodowego u szczurów (największa dawka 25 mg/kg masy ciała/dobę) i u królików (największa dawka 10 mg/kg masy ciała/dobę).⁸

Ze względu na to, że ikatybant jest silnym antagonistą bradykininy, leczenie dużymi dawkami może wpływać na proces implantacji w macicy oraz późniejszą stabilność macicy we wczesnej fazie ciąży. Te działania dotyczące macicy przejawiają się także w późnej fazie ciąży, gdzie ikatybant wykazuje działanie tokolityczne. Powoduje to opóźnienie porodu u szczurów, zwiększenie częstości zaburzeń u płodów oraz zgony okołoporodowe po zastosowaniu dużych dawek (10 mg/kg masy ciała/dobę).⁹

Badania u młodych osobników

W 2-tygodniowym badaniu dotyczącym zakresu dawek podawanych podskórnie u młodych szczurów określono dawkę 25 mg/kg masy ciała/dobę jako maksymalnie tolerowaną. W kluczowym badaniu toksyczności prowadzonym na młodych szczurach przed osiągnięciem dojrzałości płciowej, którym podawano 3 mg/kg masy ciała/dobę przez 7 tygodni, obserwowano atrofię jąder i najądrzy. Wyniki badania mikroskopowego wykazały, że zmiany te były częściowo odwracalne.¹⁰

Podobne działania ikatybantu na tkankę narządów płciowych obserwowano u dojrzałych płciowo szczurów i psów. Działania te były zgodne ze zgłoszonym wpływem na gonadotropiny i okazały się odwracalne w okresie, gdy nie podawano już substancji.¹¹

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania wpływu ikatybantu na układ sercowo-naczyniowy wykazały, że substancja nie powoduje żadnych zmian przewodzenia sercowego w warunkach in vitro (kanał hERG) ani in vivo u zdrowych psów. Badania przeprowadzono w różnych modelach psich, takich jak:

• stymulacja komór
• wysiłek fizyczny
• podwiązanie naczyń wieńcowych

W żadnym z tych modeli nie zaobserwowano istotnych zmian hemodynamicznych.¹²

Warto jednak zaznaczyć, że w kilku modelach nieklinicznych wykazano, iż ikatybant nasila indukowane niedokrwienie serca, chociaż nie udowodniono w sposób spójny szkodliwego działania tej substancji w przebiegu ostrego niedokrwienia.¹³