Właściwości farmakokinetyczne leku HYZAAR (losartan potasowy + hydrochlorotiazyd)

Lek HYZAAR zawiera dwie substancje czynne: losartan potasowy (50 mg) oraz hydrochlorotiazyd (12,5 mg), których właściwości farmakokinetyczne różnią się od siebie. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji obu składników leku.¹

Wchłanianie

Losartan potasowy charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Substancja podlega efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę, podczas którego tworzy się czynny metabolit (kwas karboksylowy) oraz inne metabolity, które nie wykazują aktywności farmakologicznej. Dostępność biologiczna losartanu w postaci tabletek wynosi około 33%. Maksymalne stężenie losartanu w osoczu obserwuje się po upływie około 1 godziny od podania, natomiast jego aktywny metabolit osiąga najwyższe stężenie po 3-4 godzinach. Warto zaznaczyć, że przyjmowanie leku ze standardowym posiłkiem nie wpływa w sposób istotny klinicznie na profil stężenia losartanu w osoczu.²

Dystrybucja

Zarówno losartan, jak i jego aktywny metabolit wykazują wysoki stopień wiązania z białkami osocza, sięgający 99%. Wiążą się one głównie z albuminami. Całkowita objętość dystrybucji losartanu wynosi 34 litry. Badania przeprowadzone na szczurach wykazały, że losartan słabo przenika przez barierę krew-mózg lub nie przenika jej wcale.³

Hydrochlorotiazyd wykazuje zdolność do przenikania przez łożysko, natomiast nie przenika przez barierę krew-mózg. Substancja ta jest również wydzielana z mlekiem matki.⁴

Metabolizm

W wyniku przemian metabolicznych około 14% dawki losartanu podanej dożylnie lub doustnie ulega przekształceniu w czynny metabolit. Po doustnym lub dożylnym podaniu losartanu potasu znakowanego izotopowo (węgiel 14C), aktywność promieniotwórcza w osoczu była związana głównie z losartanem i jego aktywnym metabolitem. Warto podkreślić, że u około 1% badanych osób stwierdzono jedynie minimalne przekształcenie losartanu w czynny metabolit.⁵

Oprócz aktywnego metabolitu, w procesie metabolizmu losartanu powstają również metabolity nieaktywne farmakologicznie. Wyróżnia się dwa główne metabolity powstające w wyniku hydroksylacji bocznego łańcucha butylowego oraz jeden o mniejszym znaczeniu – glukuronian N-2-tetrazolowy.⁶

W przeciwieństwie do losartanu, hydrochlorotiazyd nie podlega procesom metabolicznym w organizmie, lecz jest szybko wydalany przez nerki w postaci niezmienionej.⁷

Eliminacja

Losartan i jego metabolity

Klirens osoczowy dla losartanu wynosi około 600 ml/min, natomiast dla jego czynnego metabolitu jest znacznie niższy i wynosi około 50 ml/min. Klirens nerkowy losartanu kształtuje się na poziomie 74 ml/min, a jego czynnego metabolitu – 26 ml/min. Po podaniu doustnym losartanu, około 4% dawki jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej, natomiast około 6% dawki jest wydalane w moczu w postaci czynnego metabolitu. Farmakokinetyka losartanu i jego aktywnego metabolitu wykazuje liniowość w zakresie dawek doustnych do 200 mg.⁸

Po doustnym podaniu stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu zmniejszają się w sposób wielowykładniczy. Okres półtrwania dla losartanu wynosi około 2 godzin, natomiast dla jego czynnego metabolitu jest dłuższy i wynosi 6-9 godzin. Podczas podawania raz na dobę dawki do 100 mg nie obserwuje się istotnej kumulacji w osoczu ani losartanu, ani jego czynnego metabolitu.⁹

W procesie eliminacji losartanu i jego metabolitów istotną rolę odgrywa zarówno wydalanie z żółcią, jak i wydalanie z moczem. Po doustnym podaniu losartanu znakowanego izotopowo (węgiel 14C), około 35% aktywności promieniotwórczej stwierdza się w moczu, natomiast 58% w kale.¹⁰

Hydrochlorotiazyd

Jak wspomniano wcześniej, hydrochlorotiazyd nie podlega procesom metabolicznym w organizmie i jest szybko wydalany przez nerki. Okres półtrwania tej substancji, określony na podstawie obserwacji stężenia leku w osoczu przez co najmniej 24 godziny, wynosi od 5,6 do 14,8 godzin. Co najmniej 61% dawki podanej doustnie jest wydalane w postaci niezmienionej w ciągu 24 godzin.¹¹

Właściwości farmakokinetyczne w różnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Stężenie losartanu i jego czynnego metabolitu oraz wchłanianie hydrochlorotiazydu u osób w podeszłym wieku z nadciśnieniem nie różniły się w sposób istotny statystycznie od odpowiednich parametrów obserwowanych u młodszych pacjentów z nadciśnieniem.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z mało lub średnio nasiloną poalkoholową marskością wątroby, po podaniu doustnym losartanu, stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu były odpowiednio 5 i 1,7 razy większe niż u młodych zdrowych ochotników płci męskiej.¹³

Różnice etniczne

W badaniach farmakokinetycznych nie wykazano różnicy pomiędzy wartościami AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) dla losartanu w grupie zdrowych osób płci męskiej z Japonii i w grupie spoza Japonii. Natomiast dla metabolitu w postaci kwasu karboksylowego (E-3174) zaobserwowano około 1,5-krotnie większe wartości AUC u mieszkańców Japonii w porównaniu do osób spoza Japonii. Kliniczne znaczenie tych różnic nie zostało ustalone.¹⁴

Hemodializa

Należy podkreślić, że ani losartan, ani jego czynny metabolit nie mogą być usunięte z organizmu za pomocą hemodializy.¹⁵

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych