Właściwości farmakodynamiczne produktu leczniczego HYZAAR

HYZAAR (losartan potasowy + hydrochlorotiazyd) jest złożonym produktem leczniczym należącym do grupy farmakoterapeutycznej preparatów zawierających antagonistów receptorów angiotensyny II i diuretyki (kod ATC: C09DA01). Właściwości farmakodynamiczne tego połączenia wynikają z synergistycznego działania obu substancji czynnych, które uzupełniają się wzajemnie, zapewniając skuteczną kontrolę ciśnienia tętniczego.¹

Synergistyczne działanie składników

Mechanizm synergistycznego działania losartanu i hydrochlorotiazydu opiera się na uzupełniających się efektach farmakologicznych. Hydrochlorotiazyd, poprzez swoje działanie moczopędne, zwiększa aktywność reninową osocza, zwiększa wydzielanie aldosteronu, zmniejsza stężenie potasu w surowicy i zwiększa stężenie angiotensyny II. Z kolei losartan blokuje fizjologiczne działania angiotensyny II i poprzez hamowanie wydzielania aldosteronu może zmniejszać utratę potasu związaną ze stosowaniem diuretyku.²

Połączenie obu substancji wykazuje korzystny wpływ na gospodarkę kwasu moczowego. Losartan wykazuje łagodne i przemijające działanie urykozuryczne (zwiększające wydalanie kwasu moczowego z moczem), podczas gdy hydrochlorotiazyd powoduje umiarkowane zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy. W efekcie terapia skojarzona zmniejsza hiperurykemię wywołaną przez diuretyk tiazydowy.³

Efektywność kliniczna preparatu HYZAAR

Działanie przeciwnadciśnieniowe produktu HYZAAR utrzymuje się przez pełne 24 godziny po podaniu pojedynczej dawki, co zapewnia całodobową kontrolę ciśnienia tętniczego. W badaniach klinicznych trwających co najmniej rok efekt przeciwnadciśnieniowy utrzymywał się przy ciągłym stosowaniu leku. Pomimo znaczącego obniżenia ciśnienia tętniczego, HYZAAR nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na częstość akcji serca.⁴

W badaniach klinicznych po 12 tygodniach stosowania HYZAAR w dawce 50 mg losartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu obserwowano obniżenie rozkurczowego ciśnienia tętniczego w pozycji siedzącej średnio o 13,2 mmHg.⁵

HYZAAR wykazuje skuteczność w redukcji ciśnienia tętniczego u różnych grup pacjentów, niezależnie od płci, rasy czy wieku. Preparat jest efektywny w leczeniu wszystkich stopni nadciśnienia.<sup data-drug="Hyzaar" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Hyzaar skutecznie zmniejsza ciśnienie krwi u mężczyzn i kobiet, osób rasy czarnej i osób innych ras oraz u pacjentów młodszych (6

Działanie farmakodynamiczne poszczególnych składników

Losartan potasowy – mechanizm działania

Losartan jest syntetycznym, doustnym antagonistą receptora angiotensyny II typu AT1. Angiotensyna II, silny wazokonstriktor, stanowi główny aktywny hormon układu renina-angiotensyna i odgrywa kluczową rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego. Angiotensyna II wiąże się z receptorami AT1 w różnych tkankach (mięśniach gładkich naczyń, nadnerczach, nerkach i sercu), wywołując istotne działania biologiczne, takie jak zwężanie naczyń, uwalnianie aldosteronu oraz stymulacja proliferacji komórek mięśni gładkich.⁷

Losartan selektywnie blokuje receptor AT1. Zarówno sam losartan, jak i jego farmakologicznie czynny metabolit (kwas karboksylowy E 3174) skutecznie blokują in vitro oraz in vivo wszystkie istotne fizjologiczne działania angiotensyny II, niezależnie od jej pochodzenia lub drogi syntezy.⁸

Istotną zaletą losartanu jest fakt, że nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (kinazy II), enzymu odpowiedzialnego za rozkład bradykininy. W przeciwieństwie do inhibitorów ACE, nie nasilają się działania niepożądane związane z działaniem bradykininy.⁹

Losartan – mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego

Podczas stosowania losartanu dochodzi do przerwania ujemnego sprzężenia zwrotnego między angiotensyną II a wydzielaniem reniny, co prowadzi do zwiększenia aktywności reninowej osocza (PRA) i wzrostu stężenia angiotensyny II w osoczu. Jednak pomimo tych zmian, działanie przeciwnadciśnieniowe oraz zmniejszenie stężenia aldosteronu we krwi utrzymują się, co świadczy o skutecznym zablokowaniu receptorów angiotensyny II.¹⁰ Po zakończeniu leczenia losartanem zarówno aktywność reninowa osocza, jak i stężenie angiotensyny II wracają do wartości wyjściowych w ciągu 3 dni.¹¹

Warto podkreślić, że zarówno losartan, jak i jego główny czynny metabolit wykazują znacznie większe powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2. Przy porównaniu równoważnych ilości obu substancji, czynny metabolit jest 10-40 razy bardziej skuteczny niż losartan.¹²

Efekty kliniczne losartanu

W badaniach klinicznych wykazano, że losartan powoduje znacząco mniejszą częstość występowania kaszlu w porównaniu z inhibitorami ACE. W analizie obejmującej 16 badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą z udziałem 4131 pacjentów, częstość spontanicznie zgłaszanego kaszlu w grupie losartanu (3,1%) była podobna jak w grupie placebo (2,6%) i hydrochlorotiazydu (4,1%), podczas gdy w grupie pacjentów leczonych inhibitorem ACE wynosiła aż 8,8%.¹³

U pacjentów z nadciśnieniem i białkomoczem bez współistniejącej cukrzycy, losartan istotnie zmniejsza białkomocz, wydalanie frakcji IgG globulin i albumin w moczu. Utrzymuje on wskaźnik przesączania kłębuszkowego i zmniejsza frakcję filtracyjną.¹⁴

Losartan wykazuje korzystne działanie na poziom kwasu moczowego, powodując jego zmniejszenie w surowicy (zwykle <0,4 mg/dl), które utrzymuje się podczas długotrwałego stosowania.<sup data-drug="Hyzaar" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Na ogół u większości pacjentów losartan powoduje zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy (zwykle 15

Istotne jest, że losartan nie wpływa na czynność autonomicznego układu nerwowego i stężenie noradrenaliny w osoczu krwi.¹⁶

Losartan w niewydolności lewej komory serca

U pacjentów z niewydolnością lewej komory serca losartan podawany w jednorazowej dawce dobowej 25 mg lub 50 mg wywiera korzystne działania hemodynamiczne i neurohormonalne, obejmujące:¹⁷

• zwiększenie wskaźnika sercowego
• zmniejszenie ciśnienia zaklinowania tętnicy płucnej
• zmniejszenie oporu naczyniowego
• obniżenie średniego ciśnienia tętniczego krwi
• redukcję częstości akcji serca
• zmniejszenie stężeń aldosteronu i noradrenaliny we krwi

Należy zaznaczyć, że u pacjentów z niewydolnością serca wystąpienie niedociśnienia po zastosowaniu losartanu jest zależne od dawki leku.¹⁸

Losartan – skuteczność kliniczna w nadciśnieniu tętniczym

W kontrolowanych badaniach klinicznych podawanie losartanu raz na dobę pacjentom z łagodnym lub umiarkowanym pierwotnym nadciśnieniem tętniczym powodowało statystycznie znamienne zmniejszenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia krwi. Pomiary ciśnienia wykonywane 24 godziny po podaniu leku w porównaniu z pomiarami 5-6 godzin po podaniu wykazały, że efekt hipotensyjny utrzymuje się przez całą dobę, z zachowaniem naturalnego rytmu dobowego. Zmniejszenie ciśnienia krwi pod koniec przerwy między dawkami stanowiło 70-80% zmniejszenia obserwowanego po 5-6 godzinach od przyjęcia dawki.¹⁹

Warto podkreślić, że odstawienie losartanu u pacjentów z nadciśnieniem nie powoduje nagłego zwiększenia ciśnienia tętniczego krwi (brak efektu „z odbicia”). Pomimo znaczącego obniżenia ciśnienia, losartan nie wpływa istotnie na częstość akcji serca.²⁰

Losartan wykazuje porównywalną skuteczność niezależnie od płci i wieku pacjenta – jest równie efektywny u mężczyzn i kobiet oraz u pacjentów młodszych (poniżej 65 lat) i w podeszłym wieku.²¹

Badanie LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension)

Badanie LIFE było randomizowanym badaniem z potrójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą, obejmującym 9193 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 55-80 lat z potwierdzonym w EKG przerostem lewej komory serca. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej raz na dobę losartan (50 mg) lub atenolol (50 mg). W przypadku nieosiągnięcia docelowych wartości ciśnienia tętniczego (<140/90 mmHg) wprowadzano modyfikacje leczenia:<sup data-drug="Hyzaar" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie o nazwie LIFE (ang. Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) było badaniem z randomizacją, z zastosowaniem potrójnie ślepej próby z aktywną kontrolą, w którym uczestniczyło 9193 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 55 do 80 lat i potwierdzonym w EKG przerostem lewej komory serca. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej raz na dobę losartan w dawce 50 mg lub do grupy stosującej raz na dobę atenolol w dawce 50 mg. Jeśli nie uzyskano docelowej wartości ciśnienia krwi (22

1. Najpierw dodawano hydrochlorotiazyd (12,5 mg)
2. Następnie, w razie potrzeby, zwiększano dawkę losartanu lub atenololu do 100 mg raz na dobę
3. W razie konieczności, do schematu leczenia dodawano inne leki przeciwnadciśnieniowe (z wyjątkiem inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II czy beta-adrenolityków)

Średni okres obserwacji w badaniu wynosił 4,8 roku. Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, oceniane jako zmniejszenie łącznej częstości występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, udarów mózgu i zawałów mięśnia sercowego.²³

Wyniki badania wykazały, że ciśnienie tętnicze zostało obniżone do podobnych wartości w obu grupach. Leczenie losartanem doprowadziło do 13% zmniejszenia ryzyka (p=0,021, 95% przedział ufności 0,77-0,98) w porównaniu z atenololem w zakresie pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego. Efekt ten wynikał głównie ze zmniejszenia częstości występowania udaru mózgu – leczenie losartanem redukowało ryzyko udaru o 25% w porównaniu z atenololem (p=0,001, 95% przedział ufności 0,63-0,89). Częstości zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zawałów mięśnia sercowego w obu grupach nie różniły się istotnie.²⁴

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Ocenę jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II przeprowadzono w dwóch dużych randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych:²⁵

• ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) – badanie z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych²⁶
• VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – badanie obejmujące pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową²⁷

Wyniki tych badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki dotyczące chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają znaczenie także w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²⁸

Na podstawie tych badań u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁹

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zostało zaprojektowane w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie przerwano przedwcześnie ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo zaobserwowano:³⁰

• częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu
• wyższą częstość zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak:
  • hiperkaliemia
  • niedociśnienie
  • niewydolność nerek

Hydrochlorotiazyd – mechanizm działania

Hydrochlorotiazyd jest lekiem moczopędnym z grupy tiazydów. Dokładny mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego tiazydów nie został w pełni wyjaśniony. Podstawowym punktem uchwytu działania tych leków jest wpływ na mechanizm wchłaniania zwrotnego elektrolitów w kanalikach nerkowych, gdzie bezpośrednio zwiększają wydalanie sodu i chlorków w przybliżeniu równoważnych ilościach. Wraz z wydalaniem sodu może następować pewna utrata potasu i wodorowęglanów.³¹

Działanie moczopędne hydrochlorotiazydu prowadzi do zmniejszenia objętości osocza, zwiększenia aktywności reninowej osocza oraz zwiększenia wydzielania aldosteronu, co skutkuje zwiększonym wydalaniem potasu i dwuwęglanów w moczu oraz zmniejszeniem stężenia potasu w surowicy. Mechanizm ten powiązany jest z układem renina-aldosteron, w którym pośredniczy angiotensyna II. Jednoczesne stosowanie antagonisty receptora angiotensyny II może wpływać na zmniejszenie utraty potasu związanej z działaniem tiazydów.³²

Farmakokinetyka hydrochlorotiazydu charakteryzuje się szybkim początkiem działania. Po podaniu doustnym działanie moczopędne rozpoczyna się do 2 godzin, osiąga maksimum po około 4 godzinach i utrzymuje się przez 6-12 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe może utrzymywać się do 24 godzin.³³

Hydrochlorotiazyd a ryzyko nowotworów skóry

Badania epidemiologiczne wykazały związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). W badaniu obejmującym 71 533 osoby z rakiem podstawnokomórkowym (BCC) i 8 629 osób z rakiem kolczystokomórkowym (SCC), porównywanych z dużymi grupami kontrolnymi, stwierdzono zależność między dawką a odpowiedzią:³⁴

W innym badaniu wykazano możliwy związek między ekspozycją na hydrochlorotiazyd a nowotworami złośliwymi warg (SCC). Badanie porównywało 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z grupą kontrolną liczącą 63 067 osób. Wykazano zależność między łączną dawką a odpowiedzią, ze skorygowanym współczynnikiem ryzyka (OR) rzędu:³⁵