Właściwości farmakokinetyczne hydroksyzyny chlorowodorku

Hydroksyzyna chlorowodorek, substancja czynna leku Hydroxyzinum Bluefish, wykazuje złożone właściwości farmakokinetyczne, które determinują jego działanie terapeutyczne w organizmie. Poniższa charakterystyka przedstawia szczegółowy opis procesu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji substancji, z uwzględnieniem różnic farmakokinetycznych w populacjach szczególnych.Farmakokinetyka tego leku ma istotne znaczenie dla zrozumienia jego skuteczności klinicznej oraz bezpieczeństwa stosowania.¹

Proces wchłaniania

Wchłanianie hydroksyzyny chlorowodorku przebiega szybko po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane już po około dwóch godzinach (tmax) od podania. Po doustnym podaniu pojedynczych dawek 25 mg i 50 mg u dorosłych pacjentów, wartość Cmax wynosi odpowiednio około 30 ng/ml i 70 ng/ml. Warto podkreślić, że zarówno szybkość, jak i zakres ekspozycji na substancję czynną są bardzo zbliżone przy stosowaniu leku w postaci tabletki i syropu. Przy wielokrotnym podawaniu leku raz na dobę obserwuje się kumulację, co prowadzi do wzrostu stężenia o około 30%. Biodostępność hydroksyzyny chlorowodorku po podaniu doustnym w porównaniu do podania domięśniowego (IM) osiąga około 80%.²

Dystrybucja w organizmie

Po wchłonięciu, hydroksyzyna chlorowodorek podlega szerokiej dystrybucji w organizmie, osiągając zazwyczaj większe stężenia w tkankach niż w osoczu. Pozorna objętość dystrybucji u dorosłych mieści się w zakresie 7-16 l/kg masy ciała, co świadczy o dobrej penetracji leku do tkanek. Szczególnie istotna jest zdolność hydroksyzyny do przenikania do skóry po podaniu doustnym, gdzie stężenie substancji jest większe niż w surowicy – dotyczy to zarówno pojedynczego, jak i wielokrotnego podania leku. Hydroksyzyna wykazuje również zdolność do pokonywania bariery krew-mózg oraz bariery łożyskowej, co ma istotne znaczenie kliniczne, gdyż może prowadzić do wyższych stężeń substancji u płodu niż u matki.³

Metabolizm

Hydroksyzyna chlorowodorek podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Głównym metabolitem jest cetyryzyna – metabolit kwasu karboksylowego, który powstaje w wyniku działania dehydrogenazy alkoholowej i stanowi około 45% dawki doustnej. Co istotne, cetyryzyna wykazuje znaczące działanie blokujące na obwodowe receptory H1, przyczyniając się do efektu terapeutycznego leku. Oprócz cetyryzyny, zidentyfikowano również inne metabolity hydroksyzyny, w tym metabolit N-dealkilowany oraz metabolit O-dealkilowany, którego okres półtrwania w osoczu wynosi 59 godzin. W procesach metabolicznych hydroksyzyny główną rolę odgrywa izoenzym CYP3A4/5 cytochromu P450.⁴

Proces eliminacji

Okres półtrwania hydroksyzyny u dorosłych wynosi średnio 14 godzin, z zakresem 7-20 godzin. Dla porównania, okres półtrwania głównego metabolitu – cetyryzyny – wynosi około 10 godzin. Klirens osoczowy (CL/F) po podaniu doustnym określony w badaniach klinicznych wynosi 13 ml/min/kg masy ciała. Jedynie niewielka część dawki doustnej (0,8%) jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. Cetyryzyna, jako główny metabolit, jest wydalana przede wszystkim w postaci niezmienionej przez nerki, co stanowi około 25% dawki doustnej hydroksyzyny chlorowodorku.⁵

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Osoby w podeszłym wieku

Farmakokinetyka hydroksyzyny u osób w podeszłym wieku różni się istotnie od parametrów obserwowanych u młodszych dorosłych. W badaniu przeprowadzonym u 9 zdrowych osób w podeszłym wieku (średni wiek 69,5 ± 3,7 lat) po doustnym podaniu pojedynczej dawki 0,7 mg/kg masy ciała, zaobserwowano znaczne wydłużenie okresu półtrwania hydroksyzyny – do 29 godzin. Dodatkowo, pozorna objętość dystrybucji była zwiększona do 22,5 l/kg masy ciała. Te zmiany parametrów farmakokinetycznych uzasadniają zalecenie zmniejszenia dawki dobowej u pacjentów geriatrycznych.⁶

Dzieci i młodzież

Parametry farmakokinetyczne hydroksyzyny u dzieci i młodzieży wykazują wyraźne różnice w porównaniu do osób dorosłych. W badaniach przeprowadzonych u 12 dzieci (średni wiek 6,1 ± 4,6 lat; średnia masa ciała 22,0 ± 12,0 kg) po podaniu doustnej dawki 0,7 mg/kg masy ciała, stwierdzono, że klirens osoczowy po podaniu doustnym, przeliczony na kilogram masy ciała, był około 2,5 razy większy niż u dorosłych. Okres półtrwania hydroksyzyny u dzieci jest krótszy niż u dorosłych i wykazuje tendencję do wydłużania się z wiekiem – od około 4 godzin u rocznych niemowląt do około 11 godzin u czternastolatków. Te różnice farmakokinetyczne uzasadniają konieczność dostosowania dawkowania hydroksyzyny u dzieci.⁷

Warto odnotować wyniki badania farmakokinetyki i działania przeciwświądowego hydroksyzyny u 12 dzieci z ciężkim atopowym zapaleniem skóry. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 0,7 mg/kg masy ciała zaobserwowano znaczne zmniejszenie świądu w ciągu 1 do 24 godzin po podaniu dawki. Redukcja świądu większa niż 85% utrzymywała się od 2 do 12 godzin. Co interesujące, silne działanie przeciwświądowe utrzymywało się nawet przy niskich stężeniach substancji czynnej w surowicy (około 10% maksymalnego stężenia). Sugeruje to, że u dzieci działanie biologiczne hydroksyzyny chlorowodorku może utrzymywać się znacznie dłużej, niż można by przewidywać na podstawie wartości okresu półtrwania.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby wtórną do pierwotnej żółciowej marskości wątroby obserwuje się istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych hydroksyzyny. Klirens osoczowy leku wynosi zaledwie 66% wartości obserwowanej u osób zdrowych. Okres półtrwania ulega znacznemu wydłużeniu – do 37 godzin. Dodatkowo, stężenie głównego metabolitu – cetyryzyny – w surowicy jest większe niż u młodych osób z prawidłową czynnością wątroby. Te zmiany parametrów farmakokinetycznych powinny być uwzględnione przy ustalaniu dawkowania hydroksyzyny u pacjentów z niewydolnością wątroby.⁹

Co istotne, działanie przeciwhistaminowe hydroksyzyny u pacjentów z niewydolnością wątroby po podaniu pojedynczej dawki może utrzymywać się znacznie dłużej – nawet do 96 godzin po podaniu, co ma bezpośredni związek ze zmianami w farmakokinetyce leku.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Farmakokinetyka hydroksyzyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny: 24 ± 7 ml/min) wykazuje charakterystyczne zmiany. Podczas gdy ekspozycja (AUC) na hydroksyzyny chlorowodorek nie ulega istotnej zmianie, ekspozycja na główny metabolit – cetyryzynę – zwiększa się około 5-krotnie. Co ważne, cetyryzyna nie jest efektywnie usuwana podczas dializy. Aby zapobiec znacznemu gromadzeniu się cetyryzyny w organizmie po wielokrotnym podaniu hydroksyzyny chlorowodorku, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się zmniejszenie dawki dobowej leku.¹¹

Powiązania właściwości farmakokinetycznych z efektem farmakodynamicznym

Właściwości farmakokinetyczne hydroksyzyny mają bezpośredni wpływ na jej działanie farmakodynamiczne. Substancja czynna, będąca pochodną difenylometanu, wykazuje działanie jako antagonista receptora H1 o silnym efekcie przeciwświądowym i przeciwalergicznym. Działanie to jest osiągane po około 1 godzinie i utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny, co koreluje z parametrami farmakokinetycznymi leku.¹²

Efekt uspokajający hydroksyzyny, związany z jej wpływem na twór siatkowaty, pojawia się po około 15 minutach i utrzymuje się przez około 12 godzin. Lek wykazuje również działanie przeciwcholinergiczne, spazmolityczne i adrenolityczne, co jest związane z jego złożonym profilem farmakokinetycznym i metabolicznym.¹³

Działanie przeciwhistaminowe i rozszerzające oskrzela hydroksyzyny zostało potwierdzone zarówno w badaniach doświadczalnych, jak i klinicznych. Wykazano również jej działanie przeciwwymiotne w próbie apomorfinowej i veriloidowej. Badania farmakologiczne i kliniczne wskazują, że hydroksyzyna w dawkach terapeutycznych nie zwiększa wydzielania soku żołądkowego ani jego kwasowości, a w większości przypadków wykazuje łagodne działanie przeciwwydzielnicze.¹⁴

Właściwości farmakokinetyczne a dane przedkliniczne

Dane przedkliniczne dotyczące hydroksyzyny dostarczają istotnych informacji uzupełniających wiedzę o jej właściwościach farmakokinetycznych. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach laboratoryjnych wykazano, że u szczurów i królików po podaniu hydroksyzyny w dawkach 50 mg/kg masy ciała obserwowano wady rozwojowe płodu i poronienia, co ma związek z przenikaniem leku przez barierę łożyskową.¹⁵

Badania elektrofizjologiczne wykazały, że hydroksyzyna w stężeniu 3 μM wydłuża czas trwania potencjału czynnościowego w wyizolowanych włóknach Purkinjego psa, co sugeruje interakcję z kanałami potasowymi zaangażowanymi w fazę repolaryzacji. Przy większych stężeniach (30 μM) obserwowano skrócenie czasu trwania potencjału czynnościowego, wskazujące na interakcję z prądami wapniowymi i/lub sodowymi. Hydroksyzyna w stężeniu IC50 wynoszącym 0,62 μM (10-60 razy większym niż stężenia terapeutyczne) hamuje prąd potasowy (IKr) w kanałach hERG obecnych w komórkach ssaków.¹⁶

Istotne jest, że stężenia hydroksyzyny niezbędne do wywołania jakiegokolwiek wpływu na elektrofizjologię mięśnia sercowego są 10-100 razy większe niż stężenia konieczne do blokowania receptorów H1 i 5-HT2. W badaniach telemetrycznych u psów, hydroksyzyna i jej enancjomery wykazywały podobne profile działania na serce, przy czym obserwowano pewne niewielkie różnice. W jednym z badań telemetrycznych po podaniu hydroksyzyny (21 mg/kg masy ciała doustnie) zaobserwowano nieznaczne przyspieszenie częstości akcji serca oraz skrócenie odstępów PR i QT, bez wpływu na zespół QRS i odstępy QTc.¹⁷

W drugim badaniu telemetrycznym u psów potwierdzono podobny wpływ hydroksyzyny na tętno i odstęp PR, a także brak wpływu na odstęp QTc po podaniu pojedynczej doustnej dawki do 36 mg/kg masy ciała. Te obserwacje sugerują, że przy stosowaniu normalnych dawek terapeutycznych jest mało prawdopodobne, aby niewielkie zmiany elektrofizjologiczne miały jakiekolwiek znaczenie kliniczne.¹⁸