Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dostępne dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania anagrelidu obejmują badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, wpływu na reprodukcję oraz potencjału mutagennego i rakotwórczego. Analizując te dane, należy uwzględnić ich znaczenie w kontekście stosowania klinicznego leku Grenalvon (anagrelid).¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach z wielokrotnym podaniem anagrelidu u psów zaobserwowano istotne efekty kardiotoksyczne. Przy dawkach wynoszących 1 mg/kg masy ciała na dobę lub większych wystąpiły krwotoki podwsierdziowe oraz ogniskowa martwica mięśnia sercowego. Interesującym aspektem było zróżnicowanie międzypłciowe w podatności na te efekty – samce psów wykazywały większą wrażliwość na kardiotoksyczne działanie anagrelidu. Ustalono poziom dawkowania bez obserwowanego efektu (NOEL) dla samców na poziomie 0,3 mg/kg/dobę. Dawka ta odpowiadała wartości AUC dla anagrelidu oraz jego metabolitów BCH24426 i RL603 odpowiednio 0,1, 0,1 i 1,6 razy większej w porównaniu z wartością AUC u ludzi otrzymujących dawkę terapeutyczną 2 mg/dobę.²

Szkodliwy wpływ na reprodukcję

Płodność

Badania wpływu anagrelidu na płodność wykazały zróżnicowany efekt w zależności od płci. U samców szczura anagrelid podawany doustnie w dawkach do 240 mg/kg/dobę (ponad 1000-krotnie przewyższających dawkę kliniczną 2 mg/dobę w przeliczeniu na powierzchnię ciała) nie wpływał na płodność ani aktywność rozrodczą. Natomiast u samic zaobserwowano istotne zaburzenia reprodukcyjne przy dawce 30 mg/kg/dobę, w tym zwiększoną częstość poronień przed i po implantacji zarodka oraz zmniejszenie średniej liczby żywych zarodków. Dla tego działania poziom NOEL ustalono na 10 mg/kg/dobę, co odpowiadało wartościom AUC 143, 12 i 11 razy większym niż u ludzi otrzymujących dawkę terapeutyczną 2 mg/dobę dla anagrelidu i jego metabolitów BCH24426 i RL603.^{1000-krotnie większe od dawki 2 mg/dobę w przeliczeniu na pole powierzchni ciała) nie wykazywał wpływu na płodność i aktywność rozrodczą. U samic obserwowano większą częstość poronień przed i po implantacji zarodka oraz spadek średniej liczby żywych zarodków po zastosowaniu dawek 30 mg/kg/dobę. Wartość NOEL (dawka 10 mg/kg/dobę) dla tego działania była 143, 12 i 11 razy większa niż wartość AUC u ludzi, którym podano odpowiednio anagrelid w dawce 2 mg/dobę oraz metabolity BCH24426 i RL603.”>3}

Badania dotyczące wpływu na rozwój zarodka i płodu

Podawanie anagrelidu w dawkach toksycznych dla ciężarnych samic szczurów i królików wiązało się ze zwiększoną częstością resorpcji zarodków i obumierania płodów. W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów wykazano, że anagrelid podawany ciężarnym samicom w dawkach doustnych ≥10 mg/kg/dobę powodował wydłużenie czasu trwania ciąży, przy czym nie obserwowano innych szkodliwych skutków. Dla dawki odpowiadającej NOEL (3 mg/kg/dobę), wartości AUC dla anagrelidu i jego metabolitów BCH24426 i RL603 były odpowiednio 14, 2 i 2-krotnie większe w porównaniu z ekspozycją u ludzi otrzymujących dawkę terapeutyczną 2 mg/dobę.⁴

Podawanie anagrelidu w wyższych dawkach (≥60 mg/kg) skutkowało wydłużeniem czasu porodu u ciężarnych samic i zwiększoną śmiertelnością płodów. Dla tego działania poziom NOEL ustalono na 30 mg/kg/dobę, przy którym wartości AUC dla anagrelidu i jego metabolitów BCH24426 i RL603 były odpowiednio 425, 31 i 13-krotnie większe w porównaniu z wartościami AUC u ludzi otrzymujących dawkę terapeutyczną 2 mg/dobę.⁵

Działanie mutagenne i rakotwórcze

W przeprowadzonych badaniach genotoksyczności nie stwierdzono potencjału mutagennego ani klastogennego anagrelidu, co wskazuje na brak bezpośredniego uszkadzającego wpływu na materiał genetyczny.⁶

Długoterminowe (dwuletnie) badanie rakotwórczości u szczurów wykazało jednak istnienie zmian o charakterze nowotworowym i nienowotworowym, które mogły być związane z farmakologicznym działaniem anagrelidu lub były przez nie nasilane. Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania guzów chromochłonnych nadnerczy u samców przy wszystkich badanych dawkach (≥3 mg/kg/dobę) oraz u samic otrzymujących dawkę 10 mg/kg/dobę lub większą. Najmniejsza dawka powodująca ten efekt u samców (3 mg/kg/dobę) odpowiadała 37-krotnie większej ekspozycji (AUC) w porównaniu z ekspozycją u ludzi otrzymujących dawkę 1 mg dwa razy na dobę.⁷

Dodatkowo, u samic otrzymujących dawkę 30 mg/kg/dobę zaobserwowano gruczolakoraki macicy o charakterze epigenetycznym, które mogły być związane z indukcją enzymów z rodziny CYP1. Dawka ta odpowiadała 572-krotnie większej wartości AUC w porównaniu z wartością ekspozycji u ludzi otrzymujących dawkę 1 mg anagrelidu dwa razy na dobę.⁸