Właściwości farmakokinetyczne anagrelidu

Anagrelid jest substancją czynną leku Grenalvon, dostępnego w postaci kapsułek twardych zawierających 0,5 mg lub 1 mg anagrelidu (w postaci anagrelidu chlorowodorku jednowodnego). Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego związku, obejmujący procesy wchłaniania, metabolizmu oraz eliminacji z organizmu.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym anagrelid wykazuje wysoki stopień biodostępności – co najmniej 70% dawki wchłania się z przewodu pokarmowego. U pacjentów przyjmujących lek na czczo maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) obserwuje się po około 1 godzinie od podania.²

Istotny wpływ na parametry farmakokinetyczne anagrelidu ma przyjmowanie pokarmu. Dane uzyskane od zdrowych ochotników wskazują, że spożycie posiłku zmniejsza maksymalne stężenie anagrelidu w osoczu (Cmax) o 14%, jednocześnie zwiększając pole pod krzywą stężenia leku w funkcji czasu (AUC) o 20%. W przypadku głównego aktywnego metabolitu – 3-hydroksyanagrelidu – przyjęcie pokarmu obniża Cmax o 29%, nie wpływając jednocześnie na wartość AUC.³

Metabolizm

Anagrelid podlega intensywnym procesom biotransformacji w organizmie. Głównym szlakiem metabolicznym jest przemiana katalizowana przez enzym CYP1A2, prowadząca do powstania 3-hydroksyanagrelidu – aktywnego metabolitu. Ten z kolei jest dalej metabolizowany, również przy udziale enzymu CYP1A2, do nieaktywnego metabolitu – 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazoliny.⁴

Znaczenie enzymu CYP1A2 w metabolizmie anagrelidu potwierdzono w badaniu interakcji z omeprazolem – znanym induktorem tego enzymu. W badaniu przeprowadzonym z udziałem 20 zdrowych dorosłych ochotników wykazano, że podawanie omeprazolu w dawce 40 mg raz na dobę istotnie wpływa na farmakokinetykę anagrelidu. W obecności omeprazolu zaobserwowano zmniejszenie AUC(0-∞), AUC(0-t) oraz Cmax anagrelidu odpowiednio o 27%, 26% i 36%. Parametry farmakokinetyczne 3-hydroksyanagrelidu również uległy redukcji – wartości AUC(0-∞), AUC(0-t) i Cmax zmniejszyły się odpowiednio o 13%, 14% i 18%.⁵

Eliminacja

Anagrelid charakteryzuje się krótkim okresem półtrwania w osoczu krwi, wynoszącym około 1,3 godziny. Ze względu na szybką eliminację nie obserwuje się kumulacji leku w osoczu podczas regularnego stosowania.⁶

Wydalanie anagrelidu w formie niezmienionej przez nerki jest znikome – mniej niż 1% podanej dawki jest odzyskiwane z moczu. Znacznie większa ilość leku jest wydalana w postaci metabolitu – 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazoliny, którego średni odzysk z moczu wynosi od 18% do 35% podanej dawki. Warto podkreślić, że nie wykazano zjawiska autoindukcji eliminacji anagrelidu z organizmu.⁷

Liniowość farmakokinetyki

W zakresie dawek terapeutycznych od 0,5 mg do 2 mg stwierdzono proporcjonalną zależność stężenia anagrelidu w osoczu od zastosowanej dawki, co oznacza liniowy charakter farmakokinetyki leku w tym przedziale dawkowania.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Analizując farmakokinetykę anagrelidu u dzieci i młodzieży (w wieku od 7 do 16 lat) z nadpłytkowością samoistną, stwierdzono pewne różnice w porównaniu z populacją dorosłych. Dane dotyczące podawania leku na czczo wskazują, że wielkość narażenia na anagrelid, skorygowanego pod względem dawki i wyrażonego parametrami Cmax i AUC, była nieco większa u pacjentów pediatrycznych niż u dorosłych. Ponadto zaobserwowano tendencję do większego narażenia (skorygowanego względem dawki) na aktywne metabolity anagrelidu w tej grupie wiekowej.⁹

Osoby w podeszłym wieku

Farmakokinetyka anagrelidu zmienia się również u osób w podeszłym wieku. Badania przeprowadzone u pacjentów w wieku od 65 do 75 lat z nadpłytkowością samoistną wykazały istotne różnice w porównaniu z młodszymi dorosłymi (w wieku od 22 do 50 lat). U osób starszych wartości Cmax i AUC anagrelidu były większe odpowiednio o 36% i 61%. Jednocześnie parametry farmakokinetyczne aktywnego metabolitu – 3-hydroksyanagrelidu – były w tej grupie wiekowej mniejsze: Cmax o 42%, a AUC o 37%.¹⁰

Zaobserwowane różnice są prawdopodobnie spowodowane zmniejszoną wydajnością metabolizmu anagrelidu do 3-hydroksyanagrelidu w czasie pierwszego przejścia u osób w podeszłym wieku, co może wynikać z naturalnych zmian aktywności enzymatycznej związanych ze starzeniem się organizmu.¹¹