Właściwości farmakodynamiczne
Grenalvon 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne anagrelidu

Anagrelid, substancja czynna produktu leczniczego Grenalvon, jest klasyfikowany jako lek przeciwnowotworowy należący do grupy farmakoterapeutycznej „inne leki przeciwnowotworowe”, której przypisano kod ATC: L01XX35. Głównym działaniem farmakodynamicznym anagrelidu jest zmniejszenie liczby płytek krwi, co ma istotne znaczenie w leczeniu zaburzeń mieloproliferacyjnych, w szczególności nadpłytkowości samoistnej.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania anagrelidu, poprzez który zmniejsza liczbę płytek krwi, nie został jeszcze w pełni poznany. Badania przeprowadzone na hodowlach komórkowych wykazały, że anagrelid hamuje ekspresję czynników transkrypcji, wśród których szczególne znaczenie mają GATA-1 i FOG-1. Te czynniki transkrypcyjne są niezbędne w procesie megakariocytopoezy, a ich hamowanie prowadzi w konsekwencji do zmniejszonego wytwarzania płytek krwi.²

Badania in vitro prowadzone na ludzkich komórkach dowiodły, że anagrelid wpływa na proces megakariocytopoezy poprzez dwa główne mechanizmy: opóźnienie dojrzewania megakariocytów oraz zmniejszenie ich rozmiarów i ploidii. Podobne efekty zaobserwowano w warunkach in vivo, w próbkach uzyskanych z biopsji szpiku kostnego pacjentów poddanych terapii anagrelidem. Z biochemicznego punktu widzenia, anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP).³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ocena skuteczności i bezpieczeństwa anagrelidu jako leku redukującego liczbę płytek krwi została przeprowadzona w czterech otwartych badaniach klinicznych bez grupy kontrolnej. Były to badania kliniczne o numerach: 700-012, 700-014, 700-999 oraz 13970-301, w których uczestniczyło ponad 4000 pacjentów z zaburzeniami mieloproliferacyjnymi.⁴

W badaniach przeprowadzonych u pacjentów z nadpłytkowością samoistną zdefiniowano pełną odpowiedź na leczenie jako:

• zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości poniżej 600 × 10⁹/l lub
• redukcję liczby płytek o ponad 50% w porównaniu do wartości wyjściowej

Istotnym kryterium pełnej odpowiedzi było utrzymanie tego efektu przez co najmniej 4 tygodnie. Analiza wyników wykazała, że czas niezbędny do wystąpienia całkowitej odpowiedzi na leczenie wahał się w granicach od 4 do 12 tygodni. Należy jednak podkreślić, że w przeprowadzonych badaniach nie wykazano w przekonujący sposób korzyści klinicznych w zakresie zmniejszenia częstości występowania incydentów zakrzepowo-krwotocznych.⁵

Wpływ na częstotliwość akcji serca i odcinek QTc

Wpływ anagrelidu na parametry elektrofizjologiczne serca, w szczególności na częstość akcji serca i odstęp QTc, został zbadany w randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, prowadzonym w układzie krzyżowym. W badaniu wzięli udział zdrowi dorośli, zarówno mężczyźni jak i kobiety. Oceniano efekty dwóch różnych dawek anagrelidu: pojedynczej dawki 0,5 mg oraz 2,5 mg, w porównaniu do placebo i aktywnego komparatora.⁶

Zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości akcji serca w pierwszych 12 godzinach po podaniu leku. Najwyższą częstość akcji serca odnotowano w okresie, gdy stężenie anagrelidu osiągało wartość maksymalną. Maksymalna zmiana średniej częstości akcji serca wystąpiła po 2 godzinach od podania leku i wyniosła:

• +7,8 uderzeń na minutę dla dawki 0,5 mg
• +29,1 uderzeń na minutę dla dawki 2,5 mg

Zatem efekt kardiologiczny wykazuje wyraźną zależność od zastosowanej dawki.⁷

Równocześnie z przyspieszeniem akcji serca, zaobserwowano przemijające wydłużenie średniego odstępu QTc dla obu badanych dawek. Maksymalna zmiana w średnim QTcF (skorygowanym według metody Fridericia) wynosiła:

• +5,0 ms po 2 godzinach dla dawki 0,5 mg
• +10,0 ms po 1 godzinie dla dawki 2,5 mg

Wydłużenie odstępu QTc miało charakter przemijający i również wykazywało zależność od wielkości zastosowanej dawki.⁸

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakodynamiczne anagrelidu w populacji pediatrycznej zostały zbadane w otwartym badaniu klinicznym z udziałem 8 dzieci i 10 pacjentów w wieku młodzieńczym. Grupa badana obejmowała zarówno pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni anagrelidem, jak i tych, którzy otrzymywali lek przez okres do 5 lat przed włączeniem do badania. U wszystkich uczestników badania zaobserwowano redukcję liczby płytek krwi do kontrolowanego poziomu po 12 tygodniach terapii. Interesującym spostrzeżeniem było to, że średnia dawka dobowa stosowana u pacjentów w wieku młodzieńczym była wyższa niż u młodszych dzieci.⁹

Dane kliniczne zebrane w ramach rejestru choroby u dzieci i młodzieży wykazały, że mediana liczby płytek krwi po leczeniu była mniejsza niż w momencie rozpoznania choroby. Ten efekt terapeutyczny utrzymywał się przez okres do 18 miesięcy u 14 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z nadpłytkowością samoistną (NS), w tym u 4 dzieci i 10 pacjentów w wieku młodzieńczym, którzy otrzymywali anagrelid. Podobne obserwacje poczyniono we wcześniejszych badaniach otwartych, gdzie obniżenie mediany liczby płytek odnotowano u 7 dzieci i 9 pacjentów w wieku młodzieńczym leczonych przez okres od 3 miesięcy do 6,5 lat.¹⁰

Analiza wszystkich badań przeprowadzonych u dzieci i młodzieży z nadpłytkowością samoistną wykazała dużą zmienność w średniej całkowitej dawce dobowej anagrelidu. Jednakże na podstawie dostępnych danych można wnioskować, że pacjenci w wieku młodzieńczym mogą otrzymywać podobne dawki początkowe i podtrzymujące jak pacjenci dorośli. W przypadku dzieci powyżej 6 lat rekomenduje się zastosowanie mniejszej dawki początkowej wynoszącej 0,5 mg/dobę. Niezależnie od wieku pacjenta, u wszystkich dzieci i młodzieży konieczne jest staranne indywidualne dopasowanie dawki dobowej, uwzględniające specyfikę każdego przypadku.¹¹