Właściwości farmakodynamiczne leku Gerocilan (tadalafil)

Gerocilan, zawierający 10 mg tadalafilu w postaci tabletek powlekanych, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w zaburzeniach erekcji (kod ATC: G04BE08). Lek ten charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania oraz udokumentowaną skutecznością kliniczną w leczeniu zaburzeń erekcji.¹

Mechanizm działania

Tadalafil działa jako selektywny, odwracalny inhibitor specyficznej fosfodiesterazy cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) typu 5 (PDE5). Mechanizm działania leku polega na zwiększeniu stężenia cGMP w ciałach jamistych prącia w następstwie stymulacji seksualnej i miejscowego uwolnienia tlenku azotu. Zwiększone stężenie cGMP prowadzi do relaksacji mięśni gładkich i napływu krwi do tkanek członka, co skutkuje erekcją. Warto podkreślić, że tadalafil nie wywołuje efektu terapeutycznego przy braku stymulacji seksualnej.²

Selektywność inhibicji enzymów fosfodiesterazy

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność tadalafilu wobec enzymu PDE5. Należy zaznaczyć, że PDE5 występuje w mięśniach gładkich ciał jamistych, mięśniach gładkich naczyniowych i trzewnych, mięśniach szkieletowych, płytkach krwi, nerkach, płucach oraz móżdżku. Istotną cechą farmakodynamiczną tadalafilu jest jego wysoka selektywność względem różnych typów fosfodiesterazy:³

• Działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4 (enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych organach)
• Wykazuje >10 000 razy silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE3 (enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych) – ta selektywność jest istotna klinicznie ze względu na wpływ PDE3 na kurczliwość mięśnia sercowego
• Działanie na PDE5 jest około 700 razy silniejsze niż na PDE6 (enzym siatkówki odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych)
• Wykazuje >10 000 razy silniejsze działanie na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10

Ta wysoka selektywność działania zapewnia skuteczny efekt terapeutyczny przy minimalnym wpływie na inne układy organizmu.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach. Tadalafil działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym w występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca. Ponadto, tadalafil około 700 razy silniej działa na PDE5 niż na PDE6, enzym znajdujący się w siatkówce i odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych. Tadalafil działa także >10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>4}

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Czas działania tadalafilu

W trzech badaniach klinicznych z udziałem 1054 niehospitalizowanych pacjentów oceniano czas działania tadalafilu. Wykazano, że lek zapewnia istotną statystycznie poprawę erekcji i zdolność do odbycia udanego stosunku seksualnego przez okres do 36 godzin od zażycia. Co szczególnie istotne z punktu widzenia praktyki klinicznej, zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia udanego stosunku seksualnego pojawia się już po 16 minutach od przyjęcia leku.⁵

Wpływ na układ krążenia

Badania z udziałem zdrowych ochotników wykazały, że tadalafil nie powoduje klinicznie istotnych zmian parametrów hemodynamicznych w porównaniu z placebo. Średnie maksymalne obniżenie wartości ciśnienia tętniczego wynosiło:⁶

• W pozycji leżącej: 1,6/0,8 mm Hg (skurczowe/rozkurczowe)
• W pozycji stojącej: 0,2/4,6 mm Hg (skurczowe/rozkurczowe)

Nie zaobserwowano również istotnego wpływu leku na częstość akcji serca, co potwierdza jego bezpieczeństwo kardiologiczne.⁷

Wpływ na narząd wzroku

Badania oceniające wpływ tadalafilu na wzrok nie wykazały zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) podczas stosowania 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do enzymu PDE6 w porównaniu z PDE5. W trakcie wszystkich badań klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były bardzo rzadkie (<0,1%), co potwierdza bezpieczeństwo leku w kontekście funkcji wzrokowych.<sup data-drug="Gerocilan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) korzystając ze 100 – kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (8

Wpływ na spermatogenezę

Przeprowadzono trzy specjalistyczne badania oceniające potencjalny wpływ tadalafilu na spermatogenezę u mężczyzn:

• Jedno badanie z dawką 10 mg stosowaną codziennie przez 6 miesięcy
• Jedno badanie z dawką 20 mg stosowaną codziennie przez 6 miesięcy
• Jedno badanie z dawką 20 mg stosowaną codziennie przez 9 miesięcy

W dwóch z tych badań zaobserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników związane ze stosowaniem tadalafilu, jednak uznano, że zmiany te najprawdopodobniej nie mają znaczenia klinicznego. Istotne jest, że nie odnotowano wpływu leku na inne parametry nasienia, takie jak ruchliwość i morfologia plemników, ani na stężenie hormonu folikulotropowego.⁹

Szczegółowa ocena kliniczna skuteczności

Badania w ogólnej populacji pacjentów z zaburzeniami erekcji

Skuteczność tadalafilu została oceniona w 16 różnych badaniach klinicznych z zastosowaniem dawek od 2 do 100 mg, w których wzięło udział 3250 pacjentów. W badaniach uczestniczyli mężczyźni z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu (łagodnym, umiarkowanym, ciężkim), różnej etiologii, w szerokim przedziale wiekowym (21-85 lat) i zróżnicowani etnicznie. Większość uczestników badań doświadczała zaburzeń erekcji trwających co najmniej rok.¹⁰

Wyniki podstawowych badań skuteczności wykazały, że:¹¹

• 81% pacjentów przyjmujących tadalafil zgłosiło poprawę erekcji (w porównaniu z 35% w grupie placebo)
• Skuteczność leku utrzymywała się niezależnie od nasilenia zaburzeń erekcji:
  • Zaburzenia łagodne: poprawa u 86% pacjentów (45% w grupie placebo)
  • Zaburzenia umiarkowane: poprawa u 83% pacjentów (42% w grupie placebo)
  • Zaburzenia ciężkie: poprawa u 72% pacjentów (19% w grupie placebo)
• 75% stosunków płciowych było udanych w grupie stosującej tadalafil (w porównaniu z 32% w grupie placebo)

Badanie u pacjentów z uszkodzeniami rdzenia kręgowego

Przeprowadzono 12-tygodniowe badanie z udziałem 186 pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniami rdzenia kręgowego, z których 142 otrzymywało tadalafil, a 44 placebo. Wykazano, że tadalafil istotnie poprawiał erekcję również w tej specyficznej grupie pacjentów. Średni odsetek udanych prób zbliżenia w przypadku stosowania tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka mogła być zmieniana według potrzeb pacjenta) wynosił 48%, podczas gdy w grupie placebo tylko 17%.¹²

Badania w populacji pediatrycznej

Przeprowadzono jedno badanie z udziałem dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), które nie wykazało skuteczności leczenia tadalafilem w tym wskazaniu. W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby uczestniczyło 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD, otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do jednej z trzech grup:¹³

• Grupa otrzymująca tadalafil w dawce 0,3 mg/kg mc. dziennie
• Grupa otrzymująca tadalafil w dawce 0,6 mg/kg mc. dziennie
• Grupa otrzymująca placebo

48-tygodniowe badanie nie wykazało skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej mierzonej zmianą wyniku uzyskanego w teście 6-minutowego marszu (6MWD), który stanowił pierwszorzędowy punkt końcowy. Średnia zmiana 6MWD obliczona metodą najmniejszych kwadratów w 48. tygodniu wynosiła:¹⁴

• -51,0 metrów w grupie placebo
• -64,7 metrów w grupie otrzymującej tadalafil w dawce 0,3 mg/kg mc. (p = 0,307)
• -59,1 metrów w grupie otrzymującej tadalafil w dawce 0,6 mg/kg mc. (p = 0,538)

Również analizy wtórne nie wykazały skuteczności tadalafilu w tym wskazaniu. Całościowe wyniki oceny bezpieczeństwa stosowania uzyskane w badaniu były zgodne z profilem bezpieczeństwa tadalafilu oraz działań niepożądanych przewidywanych u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy.¹⁵

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji, co wskazuje na brak wskazań do stosowania leku Gerocilan w populacji pediatrycznej.¹⁶