Właściwości farmakodynamiczne
Ganciclovir Accord 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne gancyklowiru

Gancyklowir należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwwirusowych stosowanych ogólnoustrojowo, działających bezpośrednio na wirusy, jako analog nukleozydów i nukleotydów (z wyłączeniem inhibitorów odwrotnej transkryptazy). Sklasyfikowany jest w systemie ATC pod kodem J05AB06.¹

Mechanizm działania

Gancyklowir jest syntetycznym analogiem 2′-deoksyguanozyny, który wykazuje zdolność hamowania replikacji wirusów Herpes zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Spektrum działania gancyklowiru obejmuje ludzkie wirusy, takie jak: wirus cytomegalii (HCMV), wirusy opryszczki zwykłej typów 1 i 2 (HSV 1 i HSV 2), ludzkie wirusy opryszczki typów 6, 7 i 8 (HHV 6, HHV 7, HHV 8), wirus Epsteina-Barr (EBV), wirus Varicella zoster (VZV) oraz wirus zapalenia wątroby typu B. Należy jednak podkreślić, że badania kliniczne skupiały się głównie na ocenie skuteczności leku u pacjentów z zakażeniem wirusem cytomegalii.²

Mechanizm działania gancyklowiru opiera się na kilkuetapowym procesie aktywacji metabolicznej wewnątrz komórek zakażonych wirusem:

1. W komórkach zakażonych wirusem CMV, gancyklowir jest początkowo fosforylowany przez wirusową kinazę białkową UL97 do postaci monofosforanu.
2. Następnie, przy udziale kilku komórkowych kinaz, zachodzi dalsza fosforylacja prowadząca do wytworzenia trifosforanu gancyklowiru.
3. Trifosforan jest następnie powoli metabolizowany wewnątrzkomórkowo – jego okres półtrwania po usunięciu zewnątrzkomórkowego gancyklowiru wynosi 18 godzin w przypadku komórek zakażonych HSV oraz od 6 do 24 godzin w komórkach zakażonych CMV.

Istotną cechą tego procesu jest fakt, że fosforylacja gancyklowiru zależy przede wszystkim od kinazy wirusowej, co sprawia, że aktywacja leku odbywa się głównie w komórkach zakażonych wirusem, zwiększając tym samym selektywność działania.³

Wirusostatyczne działanie gancyklowiru wynika z dwóch głównych mechanizmów hamowania syntezy DNA wirusa:

1. Kompetencyjne hamowanie wbudowywania trifosforanu deoksyguanozyny do łańcucha DNA wirusa, zachodzące z udziałem polimerazy DNA.
2. Wbudowywanie trifosforanu gancyklowiru do DNA wirusa, co prowadzi do zahamowania lub znacznego ograniczenia wydłużania łańcucha wirusowego DNA.⁴

Aktywność przeciwwirusowa

Aktywność przeciwwirusowa gancyklowiru in vitro, określana jako wartość IC50 (stężenie powodujące 50% zahamowanie replikacji wirusa) w stosunku do CMV, wynosi od 0,08 μM (0,02 μg/ml) do 14 μM (3,57 μg/ml).⁵

Oporność wirusów

U pacjentów, u których obserwuje się powtarzającą się słabą odpowiedź kliniczną na leczenie lub przetrwałe wydalanie wirusów podczas terapii, należy rozważyć możliwość występowania oporności wirusów na gancyklowir.⁶

Oporność wirusów na gancyklowir może rozwinąć się poprzez dwa główne mechanizmy:

1. Selekcja wirusów ze zmutowanym genem kinazy białka wirusowego (UL97) – odpowiedzialnym za monofosforylację gancyklowiru. Wirusy z taką mutacją są oporne wyłącznie na gancyklowir.
2. Selekcja wirusów ze zmutowanym genem polimerazy wirusowej (UL54) – wirusy z tą mutacją wykazują oporność na gancyklowir, ale mogą również posiadać oporność krzyżową na inne leki przeciwwirusowe, które także hamują działanie polimerazy wirusowej.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Wyniki badań w populacji dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo gancyklowiru u dzieci i młodzieży oceniano w kilku badaniach klinicznych:

Pacjenci z zakażeniem HIV i CMV

W prospektywnym badaniu obejmującym 36 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 6 miesięcy do 16 lat) ze znacznie obniżoną odpornością, zakażonych wirusem HIV i CMV, gancyklowir podawano początkowo dożylnie w dawce 5 mg/kg mc. na dobę przez 2 dni, a następnie doustnie przez okres (mediana) 32 tygodni. Obserwowano, że:

• Skuteczność i profil toksyczności gancyklowiru były porównywalne do obserwowanych u dorosłych
• Stosowanie gancyklowiru wiązało się ze zmniejszonym wykrywaniem CMV w badaniach posiewowych oraz metodą PCR
• Neutropenia była jedynym ciężkim działaniem niepożądanym obserwowanym w trakcie badania
• Czworo dzieci wymagało podania czynnika wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) w celu utrzymania bezwzględnej liczby neutrofilów powyżej 400 komórek/mm³, jednak żadne z dzieci nie wymagało przerwania leczenia ^{400 komórek/mm3.”>8}

Pacjenci po przeszczepie wątroby

Przeprowadzono retrospektywne badanie obejmujące 122 dzieci po przeszczepie wątroby (w wieku od 16 dni do 18 lat, mediana wieku 2,5 roku), które otrzymywały gancyklowir dożylnie przez co najmniej 14 dni w dawce 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Pacjentów monitorowano w kierunku zakażenia CMV metodą PCR. Wyniki badania wykazały, że:

• U 43 pacjentów ryzyko choroby CMV określono jako wysokie, a u 79 pacjentów – jako zwykłe
• Bezobjawowe zakażenie CMV wykryto metodą PCR u 34,4% pacjentów, przy czym było ono częstsze u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka w porównaniu do pacjentów z grupy zwykłego ryzyka (58,1% vs. 21,8%, p = 0,0001)
• Choroba CMV wystąpiła u 12 (9,8%) pacjentów – u 8 pacjentów z grupy wysokiego ryzyka i 4 pacjentów z grupy zwykłego ryzyka (p = 0,03)
• U trzech pacjentów doszło do ostrego odrzucenia w ciągu 6 miesięcy po stwierdzeniu CMV, natomiast u 13 pacjentów choroba CMV była poprzedzona odrzuceniem
• Nie stwierdzono zgonów wtórnych do choroby CMV
• Ogółem 38,5% pacjentów nie otrzymywało leków przeciwwirusowych, poza lekami stosowanymi w profilaktyce pooperacyjnej⁹

Porównanie gancyklowiru i walgancyklowiru u dzieci po przeszczepieniu

W analizie retrospektywnej porównano bezpieczeństwo i skuteczność stosowania gancyklowiru oraz walgancyklowiru u 92 dzieci i młodzieży po przeszczepieniu nerki lub wątroby (w wieku od 7 miesięcy do 18 lat, mediana wieku 9 lat). Protokół leczenia obejmował:

• Wszystkie dzieci otrzymywały początkowo gancyklowir dożylnie w dawce 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie po zabiegu przeszczepienia
• Pacjenci leczeni przed 2004 rokiem (n = 41) otrzymywali następnie gancyklowir doustnie w dawce od 30 mg/kg mc. na dawkę do 1 g/dawkę trzy razy na dobę
• Pacjenci leczeni po 2004 roku (n = 51) otrzymywali walgancyklowir w dawce do 900 mg raz na dobę

Całkowita częstość występowania zakażeń CMV wynosiła 16% (15/92 pacjentów). Czas do wystąpienia zakażenia CMV był porównywalny w obu analizowanych grupach.¹⁰

Badania u noworodków z objawową wrodzoną chorobą CMV

W randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym oceniono wpływ gancyklowiru na słuch u 100 noworodków (≤ 1 miesiąca życia) z objawową wrodzoną chorobą CMV z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego. Noworodki przydzielono do grupy otrzymującej gancyklowir dożylnie w dawce 6 mg/kg mc. co 12 godzin przez 6 tygodni lub do grupy kontrolnej bez leczenia przeciwwirusowego. Z grona 100 włączonych pacjentów, u 42 spełniających wszystkie kryteria badania wykonano badanie audiometryczne wyjściowo oraz po 6 miesiącach, w tym 25 otrzymywało gancyklowir, a 17 nie otrzymywało żadnego leku. Wyniki badania wykazały:

• U 21 z 25 pacjentów (84%) otrzymujących gancyklowir nastąpiła poprawa słuchu lub utrzymanie prawidłowego słuchu po 6 miesiącach w porównaniu do stanu wyjściowego, w stosunku do 10 z 17 pacjentów (59%) z grupy kontrolnej (p = 0,06)
• U żadnego z pacjentów leczonych gancyklowirem nie nastąpiło pogorszenie słuchu po 6 miesiącach, w porównaniu do 7 pacjentów z grupy kontrolnej (p < 0,01)
• Po roku od rozpoczęcia badania u 5 z 24 pacjentów (21%) otrzymujących gancyklowir oraz u 13 z 19 pacjentów (68%) z grupy kontrolnej nastąpiło pogorszenie słuchu (p < 0,01)
• Neutropenia wystąpiła u 29 z 46 pacjentów (63%) otrzymujących gancyklowir, w porównaniu do 9 z 43 pacjentów (21%) z grupy kontrolnej (p < 0,1)
• Podczas badania doszło do 9 zgonów: 3 w grupie pacjentów przyjmujących gancyklowir oraz 6 w grupie kontrolnej. Żaden zgon nie był związany z badanym lekiem<sup data-drug="Ganciclovir Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym 100 noworodków (w wieku ≤ 1 miesiąca) z objawową wrodzoną chorobą CMV z zajęciem OUN otrzymywało gancyklowir podawany dożylnie w dawce 6 mg/kg mc. co 12 godzin przez 6 tygodni lub nie otrzymywało leku. Spośród 100 pacjentów włączonych do badania u 42 spełniających wszystkie kryteria badania przeprowadzono badanie audiometryczne na początku badania oraz badanie kontrolne po 6 miesiącach. Spośród nich 25 otrzymywało gancyklowir, a 17 nie otrzymywało żadnego leku. Spośród 25 pacjentów przyjmujących gancyklowir u 21 nastąpiła poprawa słuchu lub utrzymanie prawidłowego słuchu po 6 miesiącach w porównaniu do stanu wyjściowego, w porównaniu do 10/17 pacjentów z grupy kontrolnej (odpowiednio 84% i 59%, p = 0,06). U żadnego z pacjentów przyjmujących gancyklowir nie nastąpiło pogorszenie słuchu po 6 miesiącach w porównaniu do stanu wyjściowego, w porównaniu do 7 pacjentów z grupy kontrolnej (p < 0,01). Po roku od rozpoczęcia badania u 5/24 pacjentów otrzymujących gancyklowir oraz u 13/19 pacjentów z grupy kontrolnej nastąpiło pogorszenie słuchu (p < 0,01). W trakcie badania u 29/46 pacjentów otrzymujących gancyklowir wystąpiła neutropenia, w porównaniu do 9/43 pacjentów z grupy kontrolnej (p 11

W kolejnym randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym III fazy, obejmującym 100 noworodków (w wieku 3-33 dni, mediana wieku 12 dni) z ciężką objawową wrodzoną chorobą CMV z zajęciem OUN, badano wpływ gancyklowiru na rozwój neurologiczny. Noworodki otrzymywały gancyklowir dożylnie w dawce 6 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez 6 tygodni (n = 48) lub nie otrzymywały leku przeciwwirusowego (n = 52). Wyniki wykazały:

• Lepszy rozwój układu nerwowego w 6. i 12. miesiącu u niemowląt otrzymujących gancyklowir w porównaniu do grupy nieleczonej
• Mniejszy odsetek opóźnień oraz bardziej prawidłowy rozwój neurologiczny w grupie leczonej
• Pomimo poprawy, większość pacjentów w obu grupach wykazywała opóźnienia w stosunku do prawidłowego rozwoju w 6. tygodniu, 6. miesiącu i 12. miesiącu życia
• W tym badaniu nie oceniano bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego¹²

Wpływ leczenia przeciwwirusowego na późną utratę słuchu u niemowląt

W badaniu retrospektywnym oceniano wpływ stosowania leków przeciwwirusowych na późną utratę słuchu (late-onset hearing loss) u niemowląt z wrodzonym zakażeniem CMV (w wieku od 4 do 34 miesięcy, średnia wieku 10,3 ± 7,8 miesiąca, mediana wieku 8 miesięcy). Do badania włączono 21 niemowląt z prawidłowym słuchem po urodzeniu, u których później wystąpiła utrata słuchu.

Zastosowano dwa schematy leczenia przeciwwirusowego:

• Schemat 1: Gancyklowir dożylnie w dawce 5 mg/kg mc. codziennie przez 6 tygodni, następnie walgancyklowir doustnie w dawce 17 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez 6 tygodni, a następnie codziennie aż do ukończenia 1. roku życia
• Schemat 2: Walgancyklowir doustnie w dawce 17 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez 12 tygodni, następnie codziennie przez 9 miesięcy

Wyniki badania wykazały, że:

• Utrata słuchu uległa poprawie w 83% uszu, w których stwierdzono jej pogorszenie na początku badania
• Żadne z dzieci nie wymagało implantu ślimakowego
• Neutropenia była jedynym zgłaszanym działaniem niepożądanym
• U żadnego z pacjentów nie było konieczności przerwania leczenia¹³