Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Gabacol 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące gabapentyny obejmują szereg badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze, mutagenne, wpływ na płodność oraz działanie teratogenne. Informacje te są kluczowe dla pełnej oceny profilu bezpieczeństwa leku Gabacol (kapsułki twarde zawierające 100 mg, 300 mg lub 400 mg gabapentyny).¹

Działanie rakotwórcze

W ramach oceny potencjału rakotwórczego gabapentyny przeprowadzono dwuletnie badania na myszach i szczurach. Zwierzętom podawano gabapentynę wraz z dietą w zróżnicowanych dawkach: myszom – 200, 600 i 2000 mg/kg/dobę, a szczurom – 250, 1000 i 2000 mg/kg/dobę. Istotny statystycznie wzrost częstości występowania nowotworów z komórek zrazikowych trzustki stwierdzono wyłącznie u samców szczurów otrzymujących najwyższą dawkę (2000 mg/kg/dobę). Warto podkreślić, że maksymalne stężenie gabapentyny w osoczu tych szczurów 10-krotnie przewyższało stężenia osiągane u ludzi przyjmujących dawkę 3600 mg gabapentyny na dobę.²

Zaobserwowane nowotwory z komórek zrazikowych trzustki charakteryzowały się niskim stopniem złośliwości. Nie wpływały na przeżywalność samców szczurów, nie dawały przerzutów ani nie naciekały okolicznych tkanek. Co więcej, były podobne do nowotworów obserwowanych u zwierząt z grupy kontrolnej. Znaczenie tych obserwacji dla oceny ryzyka rakotwórczości u ludzi pozostaje niejasne.³

Działanie mutagenne

W zakresie badań potencjału genotoksycznego, gabapentyna nie wykazała działania mutagennego. Przeprowadzono standardowe oznaczenia w warunkach in vitro z wykorzystaniem komórek bakterii oraz komórek ssaków, które nie wykazały właściwości mutagennych gabapentyny. Ponadto, substancja nie powodowała strukturalnych aberracji chromosomowych w komórkach ssaków zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Nie zaobserwowano również indukcji powstawania mikrojąderek w szpiku kostnym chomika.⁴

Wpływ na płodność

Gabapentyna nie wywierała niepożądanych działań na płodność ani na zdolności rozrodcze szczurów. W badaniach, w których szczurom podawano dawki do 2000 mg/kg (około 5-krotnie przekraczające maksymalną dawkę u człowieka w przeliczeniu na mg/m²), nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na zdolności rozrodcze zwierząt.⁵

Działanie teratogenne

W porównaniu z grupami kontrolnymi, gabapentyna nie zwiększała częstości występowania wad wrodzonych u potomstwa myszy, szczurów i królików. Stosowano dawki do 50-krotnie wyższe dla myszy, 30-krotnie wyższe dla szczurów i 25-krotnie wyższe dla królików niż dobowa dawka u ludzi wynosząca 3600 mg. W przeliczeniu na mg/m², dawki te odpowiadały odpowiednio 4-, 5- i 8-krotności dawki dobowej stosowanej u człowieka.⁶

U gryzoni obserwowano jednak wpływ gabapentyny na rozwój płodowy. Stwierdzono opóźnienie kostnienia w obrębie kości czaszki, kręgów oraz kończyn przednich i tylnych, co wskazywało na opóźnienie rozwoju płodowego. Efekty te występowały, gdy:

• ciężarne myszy w okresie organogenezy otrzymywały doustnie dawki wynoszące 1000 lub 3000 mg/kg/dobę
• szczury otrzymywały dawki wynoszące 2000 mg/kg przed kopulacją oraz przez cały okres ciąży

Wymienione dawki odpowiadają około 1- do 5-krotności dawki u człowieka wynoszącej 3600 mg, w przeliczeniu na mg/m².⁷

Co istotne, nie stwierdzono działania teratogennego u ciężarnych myszy otrzymujących dawkę 500 mg/kg/dobę, która stanowi około połowę dobowej dawki u człowieka wyrażonej w mg/m².⁸

W badaniach na szczurach zaobserwowano zwiększoną częstość występowania wodniaka moczowodu i/lub wodonercza przy następujących dawkach:

• 2000 mg/kg/dobę w badaniu oceniającym wpływ na płodność i ogólną rozrodczość
• 1500 mg/kg/dobę w badaniu teratologicznym
• 500, 1000 i 2000 mg/kg/dobę w badaniu prenatalnym i postnatalnym

Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest jednoznacznie określone, jednak mogą one być związane z opóźnionym rozwojem. Dawki te odpowiadają około 1- do 5-krotności dawki dobowej u człowieka wynoszącej 3600 mg w przeliczeniu na mg/m².⁹

W badaniu teratologicznym na królikach stwierdzono zwiększoną częstość utraty płodu po zagnieżdżeniu. Efekt ten występował przy dawkach wynoszących 60, 300 i 1500 mg/kg/dobę, podawanych ciężarnym królikom w okresie organogenezy. Dawki te odpowiadają około 0,3- do 8-krotności dawki dobowej u człowieka wynoszącej 3600 mg w przeliczeniu na mg/m². Należy podkreślić, że marginesy bezpieczeństwa są niewystarczające, aby całkowicie wykluczyć ryzyko wystąpienia tych skutków u ludzi.¹⁰

Zestawienie wyników badań przedklinicznych