Właściwości farmakodynamiczne flutykazonu propionianu

Flutykazonu propionian należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „Inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych drogą wziewną, glikokortykosteroidy” (kod ATC: R 03 BA 05). Ten kortykosteroid podawany wziewnie wywiera silne działanie przeciwzapalne w obrębie płuc, co prowadzi do zmniejszenia nasilenia objawów i częstości zaostrzeń astmy oskrzelowej. Istotną zaletą jest fakt, że flutykazonu propionian wywołuje mniej działań niepożądanych niż kortykosteroidy działające ogólnoustrojowo.¹

Badania kliniczne w POChP

Jednym z kluczowych badań oceniających skuteczność flutykazonu propionianu było badanie TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health). To 3-letnie badanie kliniczne miało na celu ocenę wpływu kilku schematów leczenia na całkowitą śmiertelność pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). Do badania kwalifikowani byli pacjenci z umiarkowaną i ciężką postacią POChP, charakteryzujący się początkową wartością FEV1 przed podaniem leku poniżej 60% wartości należnej.²

Badanie przeprowadzono w metodologii podwójnie zaślepionej próby. W trakcie badania pacjenci mogli stosować rutynową terapię POChP, z wyjątkiem innych wziewnych glikokortykosteroidów, długo działających β2-mimetyków oraz przewlekle podawanych glikokortykosteroidów działających ogólnoustrojowo. Pierwszorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie całkowitej śmiertelności w ciągu 3 lat stosowania produktu Seretide w porównaniu do placebo.³

U pacjentów leczonych produktem Seretide zaobserwowano zwiększenie przeżywalności w porównaniu do placebo w 3-letniej obserwacji, jednak różnica ta nie osiągnęła poziomu istotności statystycznej (p<0,05). Odsetek pacjentów, u których nastąpił zgon w ciągu 3 lat z powodu POChP, wynosił 6% w grupie placebo, 6,1% w grupie salmeterolu, 6,9% w grupie flutykazonu propionianu oraz 4,7% w grupie otrzymującej Seretide.<sup data-drug="Flixotide" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów leczonych produktem leczniczym Seretide zaobserwowano zwiększenie przeżywalności w porównaniu do placebo w 3-letniej obserwacji, jednakże nie osiągnęła ona wartości istotnej statystycznie określonej na poziomie p4

Wpływ na zaostrzenia POChP

Wykazano, że stosowanie Seretide istotnie zmniejszało liczbę umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń występujących w ciągu roku w porównaniu do monoterapii oraz placebo. Średnia liczba zaostrzeń wynosiła 0,85 w grupie otrzymującej Seretide w porównaniu do 0,97 w grupie salmeterolu, 0,93 w grupie flutykazonu propionianu i 1,13 w grupie placebo. Przekłada się to na zmniejszenie częstości występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń:⁵

• o 25% (95% PU: 19% do 31%; p<0,001) w porównaniu do placebo
• o 12% (95% PU: 5% do 19%; p=0,002) w porównaniu do salmeterolu
• o 9% (95% PU: 1% do 16%; p=0,024) w porównaniu do flutykazonu propionianu

Salmeterol w monoterapii również wykazywał efektywność, zmniejszając istotnie częstość występowania zaostrzeń o 15% (95% PU: 7% do 22%; p<0,001) w porównaniu do placebo. Podobnie flutykazonu propionian w monoterapii znamiennie zmniejszał częstość zaostrzeń o 18% (95% PU: 11% do 24%; p<0,001) w porównaniu do placebo.<sup data-drug="Flixotide" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przekłada się to na zmniejszenie częstości występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń o 25% (95% PU: 19% do 31%; p<0,001) w porównaniu do placebo, o 12% w porównaniu do salmeterolu (95% PU: 5% do 19%; p=0,002) i o 9% w porównaniu do flutykazonu propionianu (95% PU: 1% do 16%; p=0,024). Podobnie salmeterol zmniejszał istotnie częstość występowania zaostrzeń o 15% (95% PU: 7% do 22%; p<0,001) w porównaniu do placebo, a flutykazonu propionian znamiennie zmniejszał częstość zaostrzeń o 18% (95% PU: 11% do 24%; p6

Wpływ na jakość życia

Jakość życia pacjentów była oceniana za pomocą kwestionariusza szpitala św. Jerzego (ang. SGRQ – St George’s Respiratory Questionnaire). U każdego pacjenta stosującego aktywne leczenie zaobserwowano poprawę jakości życia w porównaniu do placebo. Średnia poprawa jakości życia w ciągu 3 lat terapii produktem Seretide wynosiła:⁷

• -3,1 jednostek (95% PU: -4,1 do -2,1; p<0,001) w porównaniu do placebo
• -2,2 jednostek (p<0,001) w porównaniu do salmeterolu
• -1,2 jednostki (p=0,017) w porównaniu do flutykazonu propionianu

Warto podkreślić, że zmniejszenie wartości o 4 jednostki w kwestionariuszu SGRQ uważane jest za istotne klinicznie.<sup data-drug="Flixotide" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Średnia poprawa jakości życia w ciągu 3 lat terapii produktem Seretide wynosiła -3,1 jednostek (95% PU: -4,1 do -2,1; p<0,001) w porównaniu do placebo, -2,2 jednostek (p8

Profil bezpieczeństwa w długoterminowym stosowaniu

W badaniu TORCH analizowano również bezpieczeństwo długoterminowego stosowania kortykosteroidów wziewnych. Oszacowane prawdopodobieństwo wystąpienia w ciągu 3 lat zapalenia płuc, zgłaszanego jako zdarzenie niepożądane, wynosiło:⁹

• 12,3% w przypadku placebo
• 13,3% w przypadku salmeterolu
• 18,3% w przypadku flutykazonu propionianu
• 19,6% w przypadku Seretide

Hazard względny dla produktu Seretide wynosił 1,64 (95% PU: 1,33 do 2,01; p<0,001) w porównaniu do placebo. Nie stwierdzono jednak zwiększenia liczby zgonów związanych z zapaleniem płuc. Liczba zgonów w trakcie terapii, które zostały zakwalifikowane jako spowodowane przez zapalenie płuc wynosiła: 7 w grupie placebo, 9 w grupie salmeterolu, 13 w grupie flutykazonu propionianu i 8 w grupie Seretide.<sup data-drug="Flixotide" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Hazard względny dla produktu leczniczego Seretide wynosił 1,64 (95% PU: 1,33 do 2,01; p10

Nie stwierdzono również znamiennej różnicy w prawdopodobieństwie złamania kości między grupami terapeutycznymi:

• 5,1% w przypadku placebo
• 5,1% w przypadku salmeterolu
• 5,4% w przypadku flutykazonu propionianu
• 6,3% w przypadku produktu Seretide (hazard względny w porównaniu do placebo 1,22, 95% PU: 0,87 do 1,72, p=0,248)

¹¹

Badania krótkoterminowe

Wyniki krótszych badań klinicznych, trwających 6 i 12 miesięcy, kontrolowanych placebo, również potwierdziły skuteczność terapii. Wykazano, że regularne stosowanie produktu Seretide 500 μg + 50 μg poprawia czynność płuc, zmniejsza uczucie duszności i zapotrzebowanie na leki stosowane do przerywania napadów duszności.¹²

Stosowanie flutykazonu propionianu w astmie podczas ciąży

Przeprowadzono obserwacyjne, epidemiologiczne, retrospektywne badanie kohortowe z wykorzystaniem elektronicznej dokumentacji medycznej z Wielkiej Brytanii. Celem badania była ocena ryzyka wystąpienia dużych wad wrodzonych (ang. major congenital malformations, MCMs) po ekspozycji na wziewny flutykazonu propionian (FP) lub flutykazonu propionian w skojarzeniu z salmeterolem w pierwszym trymestrze ciąży. Porównania dokonano z innymi wziewnymi kortykosteroidami, nie stosując w badaniu grupy placebo.¹³

W kohorcie astmy obejmującej 5 362 ciąż narażonych na wziewne kortykosteroidy w pierwszym trymestrze zidentyfikowano 131 zdiagnozowanych dużych wad wrodzonych. Spośród tych ciąż, 1 612 (30%) było narażonych na FP (sam lub w skojarzeniu z salmeterolem), a wśród nich u 42 pacjentek zdiagnozowano duże wady wrodzone.¹⁴

Wyniki analizy wykazały, że skorygowany iloraz szans dla wystąpienia dużych wad wrodzonych zdiagnozowanych w okresie jednego roku wynosił:

• 1,1 (95% CI: 0,5 – 2,3) dla kobiet z astmą umiarkowaną narażonych na FP w porównaniu do narażonych na inne wziewne kortykosteroidy
• 1,2 (95% CI: 0,7 – 2,0) dla kobiet z astmą ciężką narażonych na FP w porównaniu do narażonych na inne wziewne kortykosteroidy

Co istotne, nie stwierdzono różnic w ryzyku wystąpienia dużych wad wrodzonych po ekspozycji w pierwszym trymestrze ciąży na sam flutykazonu propionian w porównaniu do ekspozycji na flutykazonu propionian w skojarzeniu z salmeterolem.¹⁵

Bezwzględne ryzyko wystąpienia dużych wad wrodzonych w całym zakresie ciężkości astmy wynosiło od 2,0 do 2,9 na 100 ciąż narażonych na flutykazonu propionian. Wartość ta jest porównywalna z wynikami badań 15 840 ciąż, w czasie których nie stosowano leczenia astmy, zawartymi w bazie General Practice Research Database (2,8 zdarzeń MCM na 100 ciąż).¹⁶