Właściwości farmakokinetyczne piroksykamu

Piroksykam, składnik aktywny produktu leczniczego Feldene (roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml), charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego zachowanie w organizmie po podaniu. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis parametrów farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Piroksykam podawany w schemacie raz na dobę zapewnia stabilne stężenia leku w osoczu w ciągu całej doby. Stężenia piroksykamu we krwi podczas długotrwałej terapii (nawet rocznej) dawką 20 mg na dobę są porównywalne ze stężeniami osiąganymi po początkowym uzyskaniu stanu stacjonarnego. Istotną cechą farmakokinetyki piroksykamu jest liniowa zależność pomiędzy dawką a stężeniem w osoczu w zakresie dawek 10-20 mg.²

Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) wynosi zazwyczaj od 3 do 5 godzin po podaniu. Jednorazowa dawka 20 mg prowadzi do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) wynoszącego zwykle od 1,5 do 2 μg/ml. Natomiast podczas wielokrotnego podawania piroksykamu w dawce dobowej 20 mg, maksymalne stężenia w osoczu osiągają wartość stabilną w zakresie 3-8 μg/ml.³

Stan stacjonarny stężenia leku w osoczu u większości pacjentów jest osiągany po 7-12 dniach leczenia. Istnieje możliwość przyspieszenia osiągnięcia stanu stacjonarnego poprzez zastosowanie dawki nasycającej. Podanie dawki 40 mg/dobę przez pierwsze 2 dni terapii, a następnie kontynuacja leczenia dawką 20 mg/dobę, umożliwia osiągnięcie stanu stacjonarnego u około 76% pacjentów bezpośrednio po podaniu drugiej dawki. W takim schemacie dawkowania parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym, tj. pole pod krzywą stężenie-czas (AUC) oraz okres półtrwania w fazie eliminacji, są porównywalne do obserwowanych podczas standardowego podawania 20 mg raz na dobę.⁴

Porównawcze badanie biodostępności postaci iniekcyjnej i doustnej piroksykamu po wielokrotnym podaniu wykazało, że stężenia leku w osoczu po podaniu domięśniowym są znacząco wyższe niż po podaniu doustnym w kapsułkach w określonych przedziałach czasowych: przez 45 minut po podaniu w pierwszym dniu, przez 30 minut w drugim dniu oraz przez 15 minut w siódmym dniu terapii. Mimo tych różnic w początkowej fazie wchłaniania, obie postacie leku wykazują biorównoważność.⁵

Metabolizm i eliminacja

Piroksykam podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Jedynie niewielka część podanej dawki (mniej niż 5%) jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem lub kałem. Główny szlak biotransformacji piroksykamu zachodzi w wątrobie i jest katalizowany przez izoenzym CYP2C9 cytochromu P450. Kluczowym etapem metabolizmu jest hydroksylacja pierścienia pirydylowego bocznego łańcucha piroksykamu, po której następuje sprzęganie z kwasem glukuronowym, co umożliwia wydalanie powstałych metabolitów z moczem.⁶

Długi okres półtrwania piroksykamu w osoczu, wynoszący około 50 godzin, pozwala na stosowanie leku raz na dobę. Ta cecha farmakokinetyczna ma istotne implikacje kliniczne, szczególnie u osób ze zmienioną aktywnością enzymu CYP2C9.⁷

U pacjentów, u których na podstawie wcześniejszych doświadczeń ze stosowaniem innych substratów CYP2C9 wiadomo lub podejrzewa się spowolniony metabolizm za pośrednictwem tego enzymu, zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas terapii piroksykamem. U takich osób może dojść do wystąpienia nieprawidłowo wysokich stężeń leku w osoczu z powodu obniżonego klirensu metabolicznego.⁸

Farmakogenetyka

Aktywność izoenzymu CYP2C9 wykazuje istotne zróżnicowanie międzyosobnicze, co jest związane z występowaniem polimorfizmów genetycznych. Szczególne znaczenie mają warianty alleliczne CYP2C9*2 oraz CYP2C9*3, które prowadzą do zmniejszenia aktywności tego enzymu.⁹

Dostępne dane z dwóch opublikowanych badań wskazują na istotny wpływ genotypu CYP2C9 na farmakokinetykę piroksykamu. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki leku u osób z genotypem heterozygotycznym CYP2C9*1/*2 (n=9) lub CYP2C9*1/*3 (n=9) ogólnoustrojowe stężenie piroksykamu było 1,7 razy wyższe w porównaniu z osobami z genotypem dzikim CYP2C9*1/*1 (n=17). Jeszcze większa różnica wystąpiła u osoby z homozygotycznym genotypem CYP2C9*3/*3 (n=1), u której stężenie leku było 5,3 razy wyższe niż u osób z genotypem dzikim.¹⁰

Polimorfizm genetyczny wpływa również na okres półtrwania piroksykamu. U osób z genotypem CYP2C9*1/*3 (n=9) okres półtrwania był 1,7 razy dłuższy, a u osoby z genotypem CYP2C9*3/*3 (n=1) aż 8,8 razy dłuższy w porównaniu z osobami z genotypem dzikim CYP2C9*1/*1 (n=17). Takie wydłużenie okresu półtrwania może prowadzić do znacznej kumulacji leku w organizmie podczas regularnego stosowania.¹¹

Częstość występowania homozygotycznego genotypu CYP2C9*3/*3, który wiąże się z największym ryzykiem kumulacji piroksykamu, szacuje się na 0-5,7% w różnych grupach etnicznych. Informacja ta ma istotne znaczenie kliniczne przy planowaniu terapii piroksykamem w różnych populacjach pacjentów.¹²