Właściwości farmakokinetyczne
Ezetrol 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne ezetymibu

Ezetymib (substancja czynna preparatu Ezetrol 10 mg) wykazuje charakterystyczny profil farmakokinetyczny, który obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem różnic w poszczególnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym ezetymib charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. W procesie wchłaniania dochodzi do znacznego sprzęgania leku do postaci czynnego farmakologicznie glukuronianu fenolowego (glukuronian ezetymibu). Maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) występują po różnym czasie dla poszczególnych form leku: dla glukuronianu ezetymibu w ciągu 1-2 godzin, natomiast dla niezmienionego ezetymibu w ciągu 4-12 godzin po podaniu.²

Należy zaznaczyć, że dokładne określenie bezwzględnej biodostępności ezetymibu nie jest możliwe ze względu na jego niemal całkowitą nierozpuszczalność w wodnych roztworach, które mogłyby być stosowane do wstrzykiwań parenteralnych.³

Istotnym aspektem farmakokinetyki ezetymibu jest jego niezależność od przyjmowanych pokarmów. Jednoczesne spożywanie posiłków, niezależnie od zawartości tłuszczu (zarówno posiłki z dużą jak i małą zawartością tłuszczu), nie wpływa na biodostępność ezetymibu podawanego w postaci tabletek 10 mg. W związku z tym Ezetrol można przyjmować zarówno w trakcie posiłków, jak i między nimi.⁴

Dystrybucja

Ezetymib oraz jego aktywny metabolit (glukuronian ezetymibu) wykazują wysoki stopień wiązania z białkami osocza. Ezetymib wiąże się z białkami ludzkiego osocza w 99,7%, natomiast glukuronian ezetymibu w 88-92%. Ten wysoki stopień wiązania z białkami wpływa na biodostępność leku oraz jego dystrybucję w organizmie.⁵

Metabolizm

Głównym miejscem metabolizmu ezetymibu jest jelito cienkie oraz wątroba. Podstawowym szlakiem metabolicznym jest sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), prowadzące do powstania glukuronianu ezetymibu, który następnie jest wydalany z żółcią. W znacznie mniejszym stopniu obserwuje się również metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy).⁶

W osoczu krwi wykrywane są dwie główne pochodne leku: ezetymib i glukuronian ezetymibu, które stanowią odpowiednio 10-20% oraz 80-90% całkowitego stężenia leku w osoczu. Oba związki charakteryzują się powolną eliminacją z osocza. W organizmie zachodzi znaczące krążenie jelitowo-wątrobowe obu substancji. Okres półtrwania zarówno ezetymibu, jak i glukuronianu ezetymibu wynosi około 22 godzin.⁷

Eliminacja

Badania z użyciem ezetymibu znakowanego C¹⁴ w dawce 20 mg wykazały, że całkowity ezetymib w osoczu stanowi około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej. W procesie eliminacji większość podanej dawki (około 78%) jest wydalana z kałem, natomiast mniejsza część (około 11%) z moczem. Badania te prowadzono przez okres 10 dni od podania znakowanego leku. Już po 48 godzinach od podania nie stwierdzono wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne wykazały, że u dzieci w wieku powyżej 6 lat parametry farmakokinetyczne ezetymibu są zbliżone do tych obserwowanych u dorosłych. Brakuje jednak danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych u dzieci poniżej 6. roku życia.⁹

Warto zaznaczyć, że dotychczasowe doświadczenie kliniczne ze stosowaniem ezetymibu u dzieci i młodzieży obejmuje pacjentów z określonymi schorzeniami metabolicznymi, takimi jak homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna, heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna oraz sitosterolemia.¹⁰

Osoby w podeszłym wieku

U osób w wieku podeszłym (65 lat lub starszych) stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu jest około dwukrotnie wyższe niż u osób młodszych (18-45 lat). Pomimo tych różnic w stężeniach leku, nie zaobserwowano różnic w skuteczności obniżania stężenia cholesterolu LDL ani w profilu działań niepożądanych pomiędzy tymi grupami wiekowymi.¹¹

Z uwagi na porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo terapii, nie ma konieczności dostosowywania dawkowania ezetymibu u pacjentów w podeszłym wieku.¹²

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetyka ezetymibu zmienia się znacząco u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Obserwuje się następujące zmiany:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu, średnie AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) stężenia całkowitego ezetymibu było zwiększone około 1,7-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi.¹³
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh) w badaniu z dawkami wielokrotnymi (10 mg raz na dobę przez 14 dni) stwierdzono około 4-krotne zwiększenie średniego AUC całkowitego ezetymibu pomiędzy dniem pierwszym a czternastym w porównaniu z osobami zdrowymi.¹⁴

Biorąc pod uwagę powyższe dane, dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Natomiast ze względu na nieznany wpływ zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh), nie zaleca się stosowania produktu Ezetrol w tych grupach pacjentów. ^{9 punktów wg skali Child-Pugh) nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ezetrol w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4).”>15}

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężką chorobą nerek (n=8, średni klirens kreatyniny ≤30 ml/min/1,73 m²) po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg, średnie AUC całkowitego ezetymibu zwiększyło się około 1,5-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi (n=9). Wzrost ten nie jest uznawany za klinicznie istotny, dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁶

Warto zauważyć, że w badaniu uczestniczył również pacjent po przeszczepieniu nerki, otrzymujący wiele leków, w tym cyklosporynę. U tego pacjenta zaobserwowano 12-krotny wzrost stężenia całkowitego ezetymibu, co wskazuje na istotne interakcje między ezetymibem a cyklosporyną.¹⁷

Płeć

Zaobserwowano niewielkie różnice w stężeniach ezetymibu w zależności od płci pacjenta. U kobiet stężenia całkowitego ezetymibu w osoczu są nieco większe (około 20%) niż u mężczyzn. Jednakże nie stwierdzono istotnych różnic pod względem zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL i profilu bezpieczeństwa między mężczyznami a kobietami leczonymi ezetymibem.¹⁸

Z uwagi na porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo terapii, nie jest wymagane dostosowanie dawki w zależności od płci pacjenta.¹⁹