Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Ezetrol 10 mg

Przy stosowaniu produktu leczniczego Ezetrol należy uwzględnić szereg specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat potencjalnych zagrożeń oraz zalecanych środków zapobiegawczych przy leczeniu pacjentów tym lekiem. W przypadku jednoczesnego stosowania produktu Ezetrol ze statyną, należy dodatkowo zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego danej statyny^{1}.

Zaburzenia czynności wątroby i monitorowanie enzymów wątrobowych

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną, w których pacjenci przyjmowali jednocześnie Ezetrol i statynę, obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (≥ 3x powyżej górnej granicy wartości prawidłowych [GGN]). W związku z tym, przy stosowaniu terapii skojarzonej produktu Ezetrol ze statyną, należy przeprowadzić testy czynnościowe wątroby przed rozpoczęciem leczenia oraz kontynuować monitorowanie zgodnie z zaleceniami zawartymi w ChPL danej statyny^{2}.

Dane z kluczowych badań klinicznych potwierdzają bezpieczeństwo stosowania leku u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego. W badaniu IMPROVE-IT, które objęło 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie, częstość występowania kolejnych wzrostów poziomu transaminaz (≥ 3x GGN) w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną (10 mg + 40 mg) wynosiła 2,5%, podczas gdy w grupie otrzymującej tylko symwastatynę w dawce 40 mg częstość ta wynosiła 2,3%^{3}.

Dodatkowo, w kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, których randomizowano do grupy leczonej produktem Ezetrol 10 mg z symwastatyną w dawce 20 mg na dobę (n = 4650) lub do grupy przyjmującej placebo (n = 4620), przy medianie okresu obserwacji wynoszącej 4,9 roku, częstość występowania kolejnego zwiększenia aktywności aminotransferaz (> 3x GGN) wynosiła 0,7% u pacjentów przyjmujących Ezetrol z symwastatyną i 0,6% w grupie placebo^{5}.

Działania niepożądane dotyczące mięśni szkieletowych

Po wprowadzeniu produktu leczniczego Ezetrol do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Należy zauważyć, że większość pacjentów, u których doszło do rabdomiolizy, przyjmowała statyny jednocześnie z produktem leczniczym Ezetrol. Jednakże bardzo rzadko zgłaszano również występowanie rabdomiolizy w przypadku monoterapii oraz w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Ezetrol z innymi produktami, których związek ze zwiększeniem ryzyka rabdomiolizy jest znany^{6}.

Postępowanie przy podejrzeniu miopatii

Jeśli podejrzewany jest rozwój miopatii na podstawie objawów ze strony mięśni lub zostanie ona potwierdzona zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) przekraczającym 10 razy górną granicę wartości prawidłowych, należy niezwłocznie zaprzestać stosowania produktu leczniczego Ezetrol, statyn i wszelkich innych środków równocześnie przyjmowanych przez pacjenta^{7}.

Wszyscy pacjenci rozpoczynający leczenie produktem leczniczym Ezetrol powinni być poinformowani o ryzyku wystąpienia miopatii i o konieczności natychmiastowego zgłoszenia lekarzowi wszelkich niewyjaśnionych bólów mięśni, ich tkliwości lub osłabienia^{8}.

Dane z badań klinicznych dotyczące miopatii i rabdomiolizy

W badaniu IMPROVE-IT z udziałem 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie, podczas okresu obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną (10 mg + 40 mg na dobę) wynosiła 0,2%, a w grupie przyjmującej samą symwastatynę (40 mg na dobę) – 0,1%^{9}.

W tym badaniu miopatię zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej (CK) w surowicy wynoszącej ≥ 10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące ≥ 5 i < 10x GGN^{10}.

Częstość występowania rabdomiolizy w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%. Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącej ≥ 10x GGN i objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej ≥ 5 i < 10x GGN z objawami uszkodzenia nerek lub CK ≥ 10 000 j.m./l bez objawów uszkodzenia nerek^{11}.

W badaniu klinicznym z udziałem ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, randomizowanych do grupy leczonej produktem leczniczym Ezetrol 10 mg z symwastatyną 20 mg na dobę (n = 4650) lub placebo (n = 4620), przy medianie okresu obserwacji wynoszącej 4,9 roku, częstość występowania miopatii/rabdomiolizy wynosiła 0,2% wśród osób przyjmujących produkt leczniczy Ezetrol z symwastatyną i 0,1% w grupie placebo^{12}.

Szczególne interakcje lekowe wymagające ostrożności

Stosowanie z fibratami

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Ezetrol w skojarzeniu z fibratami. Szczególne środki ostrożności odnoszą się do jednoczesnego stosowania ezetymibu z fenofibratem. Jeśli u pacjentów przyjmujących Ezetrol i fenofibrat podejrzewa się wystąpienie kamicy żółciowej, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego, a leczenie to należy przerwać^{13}.

Stosowanie z cyklosporyną

Należy zachować szczególną ostrożność na początku stosowania produktu leczniczego Ezetrol u pacjentów przyjmujących cyklosporynę. U pacjentów przyjmujących jednocześnie Ezetrol i cyklosporynę należy regularnie monitorować stężenia cyklosporyny^{14}.

Stosowanie z lekami przeciwzakrzepowymi

W przypadku stosowania produktu leczniczego Ezetrol jednocześnie z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem, należy odpowiednio monitorować wartości INR (międzynarodowy wskaźnik znormalizowany)^{15}.

Stosowanie w populacjach specjalnych

Dzieci i młodzież

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Ezetrol u dzieci i młodzieży wymaga szczególnej uwagi i monitorowania. Istotne informacje dotyczące tej populacji obejmują:

• Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Ezetrol u pacjentów w wieku od 6 do 10 lat z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej lub z hipercholesterolemią nierodzinną oceniano w trwającym 12 tygodni badaniu klinicznym kontrolowanym placebo. Nie badano jednak wpływu ezetymibu stosowanego w okresie dłuższym niż 12 tygodni w tej grupie wiekowej^{16}.
• Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Ezetrol u pacjentów w wieku poniżej 6 lat^{17}.
• Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Ezetrol w skojarzeniu z symwastatyną u pacjentów w wieku 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniono w kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem dorastających chłopców (w skali Tannera, w fazie II i powyżej) oraz dziewcząt, u których pierwsza miesiączka wystąpiła co najmniej 1 rok wcześniej^{18}.
• W przeprowadzonym badaniu nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców lub dziewcząt, ani na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt. Nie przeprowadzono jednak badań dotyczących wpływu stosowania ezetymibu przez okres > 33 tygodni na wzrost i proces dojrzewania płciowego^{20}.
• Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Ezetrol stosowanego w skojarzeniu z symwastatyną u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 10 lat^{21}.
• Nie przeprowadzono oceny długotrwałej skuteczności stosowania produktu leczniczego Ezetrol u pacjentów poniżej 17 lat w zakresie zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dojrzałym^{22}.

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Produkt leczniczy Ezetrol zawiera laktozę jednowodną i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub z zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy^{23}.

Ezetrol zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę i uznawany jest za wolny od sodu^{24}.

Podsumowanie głównych zagrożeń i środków ostrożności