Działania niepożądane leku Ezetrol

Ezetrol (ezetymib) w dawce 10 mg jest lekiem stosowanym w terapii hipercholesterolemii, który może być podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami hipolipemizującymi. Jak każdy produkt leczniczy, może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego pacjenta one wystąpią. Szczegółowa analiza profilu bezpieczeństwa ezetymibu oparta jest na obszernych danych klinicznych oraz doświadczeniach po wprowadzeniu leku do obrotu.¹

Charakterystyka ogólna bezpieczeństwa

Obserwacje kliniczne wskazują, że działania niepożądane występujące podczas stosowania Ezetrolu są zwykle łagodne i przemijające. Całkowita częstość występowania działań niepożądanych w badaniach klinicznych była podobna do częstości obserwowanej w grupach placebo. Liczba pacjentów przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych była porównywalna między grupą przyjmującą Ezetrol a placebo, co potwierdza dobry profil tolerancji leku.²

Dane dotyczące bezpieczeństwa ezetymibu pochodzą z:

• Badań klinicznych trwających do 112 tygodni, obejmujących 2396 pacjentów w monoterapii
• Badań klinicznych z udziałem 11 308 pacjentów stosujących ezetymib w skojarzeniu ze statyną
• Badań klinicznych z udziałem 185 pacjentów stosujących ezetymib w skojarzeniu z fenofibratem
• Obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu

Działania niepożądane w monoterapii i terapii skojarzonej

Poniżej przedstawiono działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych produktem Ezetrol w monoterapii, które występowały z większą częstością niż u pacjentów otrzymujących placebo, a także te zaobserwowane u pacjentów leczonych Ezetrolem w skojarzeniu ze statyną, które występowały częściej niż w grupie przyjmującej wyłącznie statynę.³

Częstość występowania przedstawionych działań niepożądanych definiuje się następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).⁴

Działania niepożądane w terapii skojarzonej z fenofibratem

W przypadku terapii skojarzonej Ezetrolu z fenofibratem zaobserwowano specyficzne działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego. W badaniu klinicznym obejmującym 172 pacjentów przyjmujących tę kombinację leków przez 12 tygodni oraz 230 pacjentów leczonych przez 1 rok (w tym 109 przyjmujących Ezetrol w monoterapii przez pierwsze 12 tygodni) najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym był ból brzucha (często).⁵

Szczególną uwagę zwrócono na zaburzenia wątrobowe i pęcherzyka żółciowego podczas stosowania kombinacji ezetymibu z fenofibratem. Wskaźnik występowania istotnego klinicznie zwiększenia aktywności aminotransferaz (> 3× GGN w kolejnych oznaczeniach) wynosił 4,5% dla fenofibratu w monoterapii i 2,7% dla Ezetrolu podawanego w skojarzeniu z fenofibratem, po dostosowaniu ekspozycji na leczenie. Natomiast wskaźnik cholecystektomii wynosił odpowiednio 0,6% dla fenofibratu stosowanego w monoterapii i 1,7% dla Ezetrolu podawanego w skojarzeniu z fenofibratem.⁶

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa ezetymibu został również przebadany w populacji pediatrycznej. W badaniu z udziałem dzieci w wieku 6-10 lat z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej lub hipercholesterolemią nierodzinną (n=138) zaobserwowano zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT (≥ 3× GGN w kolejnych oznaczeniach) u 1,1% pacjentów (1 pacjent) leczonych ezetymibem w porównaniu z 0% w grupie placebo. Nie stwierdzono przypadków zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej (CK) (≥ 10× GGN) ani przypadków miopatii.⁷

W oddzielnym badaniu z udziałem starszych dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n=248) odnotowano zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT (≥ 3× GGN w kolejnych oznaczeniach) u 3% pacjentów (4 pacjentów) leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną, w porównaniu z 2% (2 pacjentów) w grupie stosującej symwastatynę w monoterapii. Podwyższenie stężenia CK (≥ 10× GGN) stwierdzono odpowiednio u 2% (2 pacjentów) i 0% uczestników. Nie zaobserwowano przypadków miopatii.⁸

Należy zaznaczyć, że badania pediatryczne nie były dostosowane do oceny porównawczej rzadko występujących działań niepożądanych.⁹

Działania niepożądane u pacjentów z chorobą wieńcową

W badaniu IMPROVE-IT z udziałem 18 144 pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg (n=9067) lub symwastatyną w dawce 40 mg (n=9077) przez okres obserwacji o medianie 6,0 lat, zaobserwowano zbliżone profile bezpieczeństwa w obu grupach. Wskaźnik przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosił 10,6% w grupie stosującej terapię skojarzoną i 10,1% w grupie symwastatyny.¹⁰

Istotne klinicznie działania niepożądane obserwowane w tym badaniu obejmowały:

• Miopatię – występowała u 0,2% pacjentów w grupie ezetymibu z symwastatyną i 0,1% w grupie symwastatyny; definiowano ją jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK ≥ 10× GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK ≥ 5 i < 10× GGN.
• Rabdomiolizę – występowała u 0,1% pacjentów w grupie ezetymibu z symwastatyną i 0,2% w grupie symwastatyny; definiowano ją jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK ≥ 10× GGN i objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK ≥ 5 i < 10× GGN z objawami uszkodzenia nerek lub CK ≥ 10 000 j.m./l bez objawów uszkodzenia nerek.
• Wzrost poziomu transaminaz (≥ 3× GGN) – obserwowano u 2,5% pacjentów w grupie ezetymibu z symwastatyną i 2,3% w grupie symwastatyny.
• Zaburzenia pęcherzyka żółciowego – zgłoszono u 3,1% pacjentów w grupie ezetymibu z symwastatyną i 3,5% w grupie symwastatyny. Częstość hospitalizacji z powodu cholecystektomii w obu grupach wynosiła 1,5%.
• Nowotwory (zdefiniowane jako dowolny nowy nowotwór) – zdiagnozowano u 9,4% pacjentów w grupie ezetymibu z symwastatyną i 9,5% w grupie symwastatyny.

¹¹

Działania niepożądane u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek

W badaniu SHARP (Study of Heart and Renal Protection) z udziałem ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, którzy przyjmowali Ezetrol 10 mg z symwastatyną 20 mg na dobę (n=4650) lub placebo (n=4620), profile bezpieczeństwa były porównywalne w okresie obserwacji wynoszącym średnio 4,9 roku. W tym badaniu rejestrowano tylko ciężkie działania niepożądane i przypadki rezygnacji z leczenia z powodu działań niepożądanych.¹²

Częstość przerywania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych była porównywalna – 10,4% w grupie leczonej skojarzoną terapią i 9,8% w grupie placebo. Spośród specyficznych działań niepożądanych odnotowano:

• Miopatię/rabdomiolizę – u 0,2% pacjentów leczonych Ezetrolem z symwastatyną i 0,1% pacjentów przyjmujących placebo.
• Zwiększenie aktywności aminotransferaz (> 3× GGN) – u 0,7% pacjentów leczonych Ezetrolem z symwastatyną i 0,6% pacjentów przyjmujących placebo.

¹³

Nie odnotowano statystycznie istotnego wzrostu częstości występowania wcześniej zdefiniowanych działań niepożądanych, takich jak nowotwory (9,4% w grupie leczonej Ezetrolem z symwastatyną i 9,5% w grupie placebo), zapalenie wątroby, zabiegi usunięcia pęcherzyka żółciowego, powikłania kamicy żółciowej czy zapalenie trzustki.¹⁴

Wpływ na parametry laboratoryjne

Aktywność aminotransferaz

W badaniach klinicznych z monoterapią ezetymibem częstość istotnego klinicznie zwiększenia aktywności aminotransferaz (AlAT i/lub AspAT ≥ 3× GGN w kolejnych oznaczeniach) była podobna w grupie Ezetrolu (0,5%) i placebo (0,3%). W badaniach z terapią skojarzoną częstość ta wynosiła 1,3% w grupie pacjentów przyjmujących Ezetrol z statyną i 0,4% w grupie stosującej wyłącznie statynę.¹⁵

Istotne jest, że zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych przebiegało zwykle bezobjawowo, bez cech zastoju żółci. Aktywność aminotransferaz zwykle powracała do wartości początkowych po zaprzestaniu przyjmowania leków albo podczas kontynuacji terapii.¹⁶

Fosfokinaza kreatynowa (CPK)

W badaniach klinicznych zaobserwowano zwiększenie aktywności CK przekraczające 10 razy górną granicę wartości prawidłowych u:

• 4 z 1674 (0,2%) pacjentów stosujących wyłącznie Ezetrol vs 1 z 786 (0,1%) pacjentów stosujących placebo
• 1 z 917 (0,1%) pacjentów stosujących jednocześnie Ezetrol i statyny vs 4 z 929 (0,4%) pacjentów stosujących wyłącznie statyny

¹⁷

Nie stwierdzono zwiększonej liczby przypadków miopatii lub rabdomiolizy związanych ze stosowaniem Ezetrolu w porównaniu z odpowiednią grupą kontrolną (placebo lub statyna w monoterapii).¹⁸

Niebezpieczne działania niepożądane wymagające szczególnej uwagi

Spośród potencjalnie niebezpiecznych działań niepożądanych ezetymibu, szczególną uwagę należy zwrócić na:

1. Miopatię i rabdomiolizę – chociaż rzadkie, mogą prowadzić do poważnych konsekwencji zdrowotnych, zwłaszcza gdy występuje uszkodzenie nerek. Ryzyko zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu statyn.
2. Zaburzenia wątroby – obejmujące zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zapalenie wątroby, które wymaga monitorowania funkcji wątroby podczas terapii.
3. Zaburzenia żółciowe – kamica żółciowa, zapalenie pęcherzyka żółciowego, które mogą prowadzić do interwencji chirurgicznej.
4. Reakcje nadwrażliwości – w tym wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy, które mogą zagrażać życiu i wymagają natychmiastowej interwencji.

Monitorowanie i zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, co umożliwia nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.¹⁹

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.²⁰