Właściwości farmakodynamiczne
Etopro 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne topiramatu

Topiramat, substancja czynna leku Etopro, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych oraz przeciwmigrenowych, oznaczonej kodem ATC: N03AX11. Pod względem chemicznym topiramat klasyfikowany jest jako monosacharyd z podstawioną grupą sulfaminianową, co determinuje jego unikalne właściwości farmakologiczne i zastosowanie kliniczne.¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego i przeciwmigrenowego topiramatu nie został w pełni poznany. Badania elektrofizjologiczne i biochemiczne przeprowadzone na hodowlach neuronów zidentyfikowały trzy główne właściwości, które prawdopodobnie warunkują jego działanie przeciwpadaczkowe.²

Podwójny mechanizm działania topiramatu polega na:

• Wpływie na kanały sodowe – topiramat blokuje w sposób zależny od czasu potencjały czynnościowe wielokrotnie wywoływane przez podtrzymywaną depolaryzację neuronów, co sugeruje blokowanie zależnych od napięcia kanałów sodowych.³
• Modulacji neuroprzekaźnictwa GABA-ergicznego – topiramat zwiększa częstość, z jaką kwas γ-aminomasłowy (GABA) aktywuje receptory GABAA oraz zwiększa zdolność GABA do indukowania przepływu jonów chlorkowych do neuronów. Efekt ten wskazuje na wzmacnianie hamującego działania tego neuroprzekaźnika.⁴
• Wpływie na receptory glutaminianergiczne – topiramat blokuje aktywność kwasu kainowego w stosunku do receptorów glutaminianergicznych typu kainowych i AMPA (alfa-amino-3-hydroksy-5-metyloizoksazolo-4-propionowych), nie wpływając znacząco na aktywność receptorów NMDA (N-metylo-D-asparaginianowych). Działanie to jest zależne od stężenia w zakresie 1 μM do 200 μM, przy czym najmniejszą aktywność obserwowano przy stężeniach od 1 μM do 10 μM.⁵
• Hamowanie anhydrazy węglanowej – topiramat hamuje niektóre izoenzymy anhydrazy węglanowej, jednak znacznie słabiej niż acetazolamid (znany inhibitor anhydrazy węglanowej). Ten efekt farmakologiczny najprawdopodobniej nie stanowi głównego mechanizmu działania przeciwpadaczkowego topiramatu.⁶

Odróżnienie od benzodiazepin

Istotną cechą działania topiramatu jest fakt, że jego wpływ na receptory GABAA nie jest blokowany przez flumazenil (antagonistę benzodiazepin). Dodatkowo, w przeciwieństwie do barbituranów, topiramat nie wydłuża czasu otwarcia kanałów jonowych. Profil działania przeciwpadaczkowego topiramatu różni się znacząco od profilu działania benzodiazepin, co sugeruje, że związek ten może oddziaływać na niewrażliwy na benzodiazepiny podtyp receptora GABAA.⁷

Badania na zwierzętach

W badaniach przedklinicznych topiramat wykazywał działanie przeciwdrgawkowe w różnych modelach padaczki:

• Skutecznie działał przeciwdrgawkowo u szczurów i myszy w testach drgawek wywołanych przez maksymalny wstrząs elektryczny⁸
• Wykazał skuteczność w modelach padaczki u gryzoni, w tym:
  • w napadach tonicznych i napadach nieobecności u szczurów ze spontaniczną padaczką
  • w drgawkach tonicznych i klonicznych wywołanych u szczurów przez pobudzenie ciała migdałowatego
  • w drgawkach tonicznych i klonicznych wywołanych przez ogólne niedotlenienie⁹
• Wykazywał jedynie nieznaczną skuteczność w blokowaniu drgawek klonicznych wywołanych przez pentetrazol (antagonistę receptora GABAA)¹⁰

Interakcje farmakodynamiczne

Badania na myszach dostarczyły istotnych informacji o interakcjach farmakodynamicznych topiramatu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi:

• Efekt synergistyczny – obserwowano synergistyczne działanie przeciwdrgawkowe przy jednoczesnym stosowaniu topiramatu z karbamazepiną lub fenobarbitalem¹¹
• Efekt addytywny – w skojarzeniu z fenytoiną stwierdzono działanie addytywne (sumujące się)¹²

Skuteczność kliniczna

W kontrolowanych badaniach klinicznych z wykorzystaniem terapii skojarzonej nie stwierdzono korelacji między stężeniem topiramatu w osoczu a jego kliniczną skutecznością. Co istotne, u ludzi nie obserwowano rozwoju tolerancji na topiramat, co stanowi ważną zaletę w długoterminowej terapii padaczki.¹³

Skuteczność w napadach typu „absence”

Ocena skuteczności topiramatu w leczeniu napadów typu „absence” u dzieci była przedmiotem dwóch małych jednoramiennych badań klinicznych:

• Badanie CAPSS-326 – obejmowało 12 dzieci w wieku 4-11 lat
• Badanie TOPAMAT-ABS-001 – obejmowało 5 dzieci w wieku 4-11 lat

Oba badania zostały przedwcześnie przerwane z powodu braku odpowiedzi na leczenie. Zastosowane dawki wynosiły:

• Do około 12 mg/kg w badaniu TOPAMAT-ABS-001
• Nie więcej niż 9 mg/kg/dobę lub 400 mg/dobę w badaniu CAPSS-326

Wyniki tych badań nie dostarczyły wystarczających dowodów do wyciągnięcia jednoznacznych wniosków dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa topiramatu u dzieci z napadami typu „absence”.¹⁴