Interakcje leku Etopro z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Topiramat, substancja czynna produktu leczniczego Etopro, wchodzi w szereg istotnych interakcji z innymi lekami, które należy uwzględnić podczas terapii. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis interakcji tego leku z różnymi grupami produktów leczniczych oraz innymi substancjami, wraz z zaleceniami dotyczącymi postępowania klinicznego.¹

Interakcje z lekami przeciwpadaczkowymi (LPP)

Włączenie topiramatu do terapii innymi lekami przeciwpadaczkowymi zasadniczo nie wpływa na stężenia tych leków w osoczu w stanie stacjonarnym. Wyjątek stanowią pacjenci stosujący fenytoinę – u niektórych z nich dodanie topiramatu może spowodować zwiększenie stężenia fenytoiny w osoczu. Mechanizm tego zjawiska może być związany z hamowaniem aktywności polimorficznego enzymu CYP2C19. U pacjentów leczonych fenytoiną, u których występują objawy toksyczności, zaleca się monitorowanie jej stężenia.²

W przypadku lamotryginy, badania interakcji farmakokinetycznych u pacjentów z padaczką wykazały, że dodanie topiramatu w dawce 100-400 mg/dobę nie wpływa na stężenie lamotryginy w stanie stacjonarnym. Podobnie, nie stwierdzono zmian stężenia topiramatu podczas przerywania leczenia lamotryginą lub po zaprzestaniu jej stosowania.³

Należy pamiętać, że topiramat jest inhibitorem enzymu CYP2C19, co może prowadzić do interakcji z lekami metabolizowanymi przez ten enzym, takimi jak diazepam, imipramina, moklobemid, proguanil czy omeprazol.⁴

Wpływ innych leków przeciwpadaczkowych na stężenie topiramatu

Fenytoina i karbamazepina zmniejszają stężenie topiramatu w osoczu. W przypadku rozpoczynania lub przerwania stosowania fenytoiny lub karbamazepiny podczas leczenia topiramatem może być konieczne dostosowanie dawki topiramatu. Dostosowanie dawki należy prowadzić stopniowo, kierując się efektem klinicznym. Z kolei jednoczesne podawanie lub zaprzestanie stosowania kwasu walproinowego nie powoduje klinicznie istotnych zmian stężenia topiramatu w osoczu, więc nie jest konieczne dostosowanie dawki topiramatu.⁵

↔ = brak wpływu (zmiana ≤ 15%); ** = zwiększenie stężenia w osoczu u pojedynczych pacjentów; ↓ = zmniejszenie stężenia w osoczu; NB = nie badano; LPP = lek przeciwpadaczkowy

Interakcje z innymi lekami

Interakcje z digoksyną

W badaniu po podaniu pojedynczej dawki topiramatu stwierdzono zmniejszenie o 12% pola powierzchni pod krzywą (AUC) obrazującego zmiany stężenia digoksyny w osoczu. Chociaż kliniczne znaczenie tej obserwacji nie zostało w pełni określone, zaleca się rutynowe monitorowanie stężeń digoksyny w surowicy w przypadku rozpoczynania lub przerwania stosowania topiramatu u pacjentów leczonych digoksyną.⁶

Interakcje z alkoholem i lekami działającymi hamująco na OUN

Jednoczesne stosowanie topiramatu i alkoholu lub innych substancji o działaniu hamującym na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie było przedmiotem szczegółowych badań klinicznych. Ze względu na znany mechanizm działania topiramatu, który wykazuje potencjalny hamujący wpływ na OUN, należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z alkoholem lub innymi środkami o podobnym mechanizmie działania.⁷

Alkohol może nasilać występowanie neuropsychicznych i poznawczych działań niepożądanych topiramatu, takich jak:

• Senność i osłabienie koncentracji
• Zaburzenia koordynacji ruchowej
• Zawroty głowy
• Spowolnienie reakcji psychomotorycznych
• Zaburzenia mowy

W związku z powyższym zaleca się powstrzymanie się od spożywania alkoholu podczas stosowania leku Etopro. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania innych leków o działaniu hamującym na OUN, należy rozważyć możliwość dostosowania dawki obu leków w celu zminimalizowania potencjalnych działań niepożądanych.

Interakcje z preparatami ziołowymi

Obserwowano zmniejszoną skuteczność topiramatu spowodowaną obniżeniem jego stężenia we krwi podczas jednoczesnego stosowania z dziurawcem zwyczajnym (Hypericum perforatum). Mimo że nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających szczegółowo tę interakcję, zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania tych preparatów.⁸

Interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

Topiramat może wpływać na skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W badaniach klinicznych stwierdzono, że podczas stosowania topiramatu w różnych dawkach (50-800 mg/dobę) może dochodzić do zmniejszenia stężenia etynyloestradiolu (EE) we krwi, a efekt ten jest zależny od dawki leku. W przypadku dawek 200-800 mg/dobę obserwowano zmniejszenie ekspozycji na EE odpowiednio o 18%, 21% i 30%. Ekspozycja na noretyndron (NET) nie ulegała istotnym zmianom.⁹

Skutki kliniczne tej interakcji obejmują:

• Zmniejszoną skuteczność antykoncepcyjną
• Częstsze występowanie krwawień międzymiesiączkowych
• Zmiany rytmu krwawień miesiączkowych

Pacjentkom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne o działaniu ogólnoustrojowym wraz z produktem Etopro należy zalecić stosowanie dodatkowej, mechanicznej metody antykoncepcji oraz zgłaszanie wszelkich zmian dotyczących krwawień. Warto podkreślić, że skuteczność antykoncepcyjna może być zmniejszona nawet w przypadku braku krwawienia międzymiesiączkowego.¹⁰

Interakcje z litem

U zdrowych ochotników stosujących jednocześnie topiramat w dawce 200 mg na dobę i lit stwierdzono zmniejszenie układowej ekspozycji na lit (AUC o 18%). W grupie pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym przy tej samej dawce topiramatu farmakokinetyka litu nie ulegała zmianom, natomiast przy zwiększeniu dawki topiramatu do 600 mg na dobę obserwowano zwiększenie układowej ekspozycji na lit (AUC o 26%). W przypadku równoczesnego stosowania obu leków zaleca się monitorowanie stężenia litu we krwi.¹¹

Interakcje z rysperydonem

Badania wykazały, że topiramat może zmniejszać układową ekspozycję na rysperydon. Podczas jednoczesnego stosowania rysperydonu (w dawkach 1-6 mg/dobę) z topiramatem (w dawkach 250 i 400 mg/dobę) stwierdzono zmniejszenie AUC rysperydonu w stanie stacjonarnym odpowiednio o 16% i 33%. Jednocześnie zaobserwowano minimalne zmiany farmakokinetyki całej frakcji aktywnej (rysperydon plus 9-hydroksyrysperydon).¹²

Po dodaniu topiramatu (250-400 mg/dobę) do trwającego już leczenia rysperydonem częściej zgłaszano działania niepożądane (90% przypadków) niż przed włączeniem topiramatu (54% przypadków). Najczęściej raportowanymi działaniami niepożądanymi były:

• Senność (27% vs 12%)
• Zaburzenia czucia (22% vs 0%)
• Nudności (18% vs 9%)

Należy zachować szczególną ostrożność podczas wprowadzania leczenia skojarzonego topiramatem i rysperydonem.¹³

Interakcje z hydrochlorotiazydem

Badania u zdrowych ochotników wykazały, że dodanie hydrochlorotiazyd (HCTZ) w dawce 25 mg/dobę do terapii topiramatem (96 mg co 12 godz.) zwiększało maksymalne stężenie topiramatu w osoczu (Cmax) o 27%, a AUC o 29%. Choć kliniczne znaczenie tych zmian nie jest w pełni poznane, włączenie HCTZ do leczenia topiramatem może wymagać dostosowania dawki topiramatu. Badania laboratoryjne wskazują też na zmniejszenie stężenia potasu zarówno po podaniu topiramatu, jak i HCTZ, przy czym efekt ten jest silniejszy przy jednoczesnym stosowaniu obu leków.¹⁴

Interakcje z lekami przeciwcukrzycowymi

Metformina

Jednoczesne stosowanie topiramatu i metforminy może wpływać na farmakokinetykę obu leków. Badania wykazały, że średnie wartości Cmax i AUC0-12h dla metforminy zwiększyły się odpowiednio o 18% i 25%, podczas gdy średnia wartość klirensu (CL/F) zmniejszyła się o 20%, gdy metformina była podawana razem z topiramatem. Z kolei metformina może zmniejszać osoczowy klirens topiramatu po podaniu doustnym, choć stopień tych zmian nie został dokładnie określony.¹⁵

Należy zwrócić szczególną uwagę na właściwe monitorowanie parametrów przebiegu cukrzycy u pacjentów leczonych metforminą, gdy topiramat jest dodawany lub wycofywany z terapii.¹⁶

Pioglitazon

W badaniach interakcji zaobserwowano, że topiramat może wpływać na farmakokinetykę pioglitazonu i jego metabolitów. Stwierdzono zmniejszenie o 15% AUCτ,ss dla pioglitazonu (bez zmian w Cmax,ss), zmniejszenie wartości Cmax,ss i AUCτ,ss odpowiednio o 13% i 16% dla aktywnego hydroksy-metabolitu oraz zmniejszenie o 60% wartości Cmax,ss i AUCτ,ss dla aktywnego keto-metabolitu.¹⁷

Podobnie jak w przypadku metforminy, przy dodawaniu topiramatu do leczenia pioglitazonem lub dołączeniu pioglitazonu do terapii topiramatem, zaleca się ścisłe monitorowanie glikemii i innych parametrów związanych z cukrzycą.¹⁸

Glibenklamid

Podczas jednoczesnego podawania topiramatu (150 mg/dobę) z glibenklamidem (5 mg/dobę) stwierdzono zmniejszenie wartości AUC24 dla glibenklamidu o 25%. Również układowa ekspozycja na aktywne metabolity glibenklamidu uległa zmniejszeniu: o 13% dla 4-trans-hydroksygliburydu (M1) i o 15% dla 3-cis-hydroksygliburydu (M2).¹⁹

W przypadku dodania topiramatu do terapii glibenklamidem lub glibenklamidu do leczenia topiramatem zaleca się szczególną uwagę w rutynowym monitorowaniu pacjentów pod kątem odpowiedniej kontroli cukrzycy.²⁰

Inne rodzaje interakcji

Środki predysponujące do wystąpienia kamicy nerkowej

Jednoczesne stosowanie topiramatu z innymi środkami mogącymi sprzyjać tworzeniu kamieni nerkowych może zwiększać ryzyko kamicy nerkowej. Podczas stosowania produktu Etopro zaleca się unikanie równoczesnego podawania takich środków, ponieważ mogą one tworzyć fizjologiczne środowisko sprzyjające powstawaniu kamieni nerkowych.²¹

Kwas walproinowy

Jednoczesne stosowanie topiramatu z kwasem walproinowym wiązało się ze zwiększeniem stężenia amoniaku we krwi, z towarzyszącą encefalopatią lub bez niej, u pacjentów, którzy dobrze tolerowali monoterapię każdym z tych leków. W większości przypadków wystąpienie objawów powodowało przerwanie stosowania jednego z leków. To działanie niepożądane nie wynika z interakcji farmakokinetycznych.²²

Zgłaszano również przypadki hipotermii, definiowanej jako niezamierzone obniżenie wewnętrznej temperatury ciała poniżej 35°C, związanej z jednoczesnym stosowaniem topiramatu i kwasu walproinowego, zarówno z towarzyszącą hiperamonemią, jak i bez niej. To działanie niepożądane może wystąpić po rozpoczęciu leczenia topiramatem lub po zwiększeniu jego dawki dobowej.²³

Warfaryna

U pacjentów leczonych topiramatem w skojarzeniu z warfaryną stwierdzano zmniejszenie czasu protrombinowego/międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (PT/INR). Z tego powodu zaleca się regularne badanie wskaźnika INR u pacjentów stosujących jednocześnie topiramat i warfarynę.²⁴

Tabela interakcji produktu Etopro z innymi lekami

Poniżej przedstawiono tabelaryczne zestawienie wyników dodatkowych badań klinicznych dotyczących interakcji farmakokinetycznych topiramatu z innymi lekami:

DEA = deacetylodiltiazem, DEM = N-demetylodiltiazem, AUC = pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu, Cmax = maksymalne stężenie w osoczu, EE = etynyloestradiol, NET = noretyndron, PT/INR = czas protrombinowy/międzynarodowy współczynnik znormalizowany²⁵