Właściwości farmakokinetyczne metforminy

Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych metforminy chlorowodorku w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu Etform SR, obejmującą procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania leku oraz charakterystykę w szczególnych grupach pacjentów.

Właściwości wchłaniania

Metformina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu charakteryzuje się znacząco opóźnionym wchłanianiem w porównaniu do tabletek o natychmiastowym uwalnianiu. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (tmax) dla tabletek o przedłużonym uwalnianiu wynosi około 7 godzin, podczas gdy dla tabletek o natychmiastowym uwalnianiu wartość ta wynosi zaledwie 2,5 godziny.¹

W stanie stacjonarnym, podobnie jak w przypadku postaci o natychmiastowym uwalnianiu, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) oraz pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) nie zwiększają się proporcjonalnie do podanej dawki. Po jednorazowym podaniu doustnym 2000 mg metforminy w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, wartość AUC jest porównywalna do tej obserwowanej po podaniu 1000 mg metforminy w tabletkach o natychmiastowym uwalnianiu stosowanych dwa razy na dobę.²

Wewnątrzosobnicza zmienność parametrów Cmax i AUC metforminy w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu jest porównywalna z tą obserwowaną w przypadku tabletek o natychmiastowym uwalnianiu.³

Przyjmowanie metforminy w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu na czczo powoduje zwiększenie AUC o 30%, przy czym wartości Cmax i tmax pozostają niezmienione.⁴ Natomiast średnie wchłanianie metforminy z tej postaci leku praktycznie nie ulega zmianie w zależności od składu spożywanego posiłku.⁵

Warto podkreślić, że po wielokrotnym podaniu metforminy w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu w dawkach do 2000 mg nie obserwuje się akumulacji leku w organizmie.⁶

Parametry farmakokinetyczne poszczególnych dawek Etform SR

W przypadku dawki 750 mg, po pojedynczym podaniu metforminy SR w dawce 1500 mg (dwie tabletki po 750 mg), średnie maksymalne stężenie w osoczu wynosi 1193 ng/ml i jest osiągane w medianie czasu 5 godzin (zakres od 4 do 12 godzin). Badania biorównoważności wykazały, że metformina SR 750 mg w dawce 1500 mg jest biorównoważna z metforminą SR 500 mg w dawce 1500 mg zarówno pod względem Cmax, jak i AUC u zdrowych pacjentów, niezależnie od tego, czy lek podawano na czczo czy po posiłku.⁷

Z kolei po doustnym pojedynczym podaniu jednej tabletki metforminy SR 1000 mg po posiłku, średnie maksymalne stężenie w osoczu wynosi 1214 ng/ml i jest osiągane w medianie czasu 5 godzin (zakres od 4 do 10 godzin).⁸ Podobnie jak w przypadku dawki 750 mg, również metformina SR 1000 mg wykazuje biorównoważność z metforminą SR 500 mg w dawce 1000 mg pod względem Cmax i AUC u zdrowych pacjentów, zarówno na czczo, jak i po posiłku.⁹

Warto zaznaczyć, że przyjęcie tabletki o przedłużonym uwalnianiu w dawce 1000 mg po posiłku prowadzi do znacznego zwiększenia AUC o 77%, przy jednoczesnym wzroście Cmax o 26% i nieznacznym wydłużeniu tmax o około 1 godzinę.¹⁰

Właściwości dystrybucji

Metformina charakteryzuje się nieznacznym wiązaniem z białkami osocza.¹¹ Lek przenika do wnętrza erytrocytów, przy czym maksymalne stężenie we krwi jest mniejsze niż maksymalne stężenie w osoczu i występuje w przybliżeniu w tym samym czasie.¹² Krwinki czerwone stanowią prawdopodobnie drugorzędny kompartment dystrybucji leku.¹³ Średnia objętość dystrybucji (Vd) metforminy mieści się w zakresie od 63 do 276 litrów.¹⁴

Metabolizm leku

Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej.¹⁵ U ludzi nie zidentyfikowano żadnych metabolitów tego leku, co wskazuje na brak istotnego metabolizmu.¹⁶

Właściwości wydalania

Klirens nerkowy metforminy przekracza 400 ml/min, co jednoznacznie wskazuje, że lek jest wydalany zarówno w procesie przesączania kłębuszkowego, jak i wydzielania kanalikowego.¹⁷ Po podaniu doustnym, pozorny końcowy okres półtrwania metforminy w fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny.¹⁸

W przypadku zaburzeń czynności nerek, klirens nerkowy metforminy zmniejsza się proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania leku w fazie eliminacji.¹⁹ Konsekwencją tego procesu jest zwiększenie stężenia metforminy w osoczu.²⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki metforminy u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek są ograniczone i nie pozwalają na wiarygodne oszacowanie ogólnoustrojowej ekspozycji na lek w tej grupie pacjentów w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek.²¹ W związku z tym, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dawkowanie metforminy powinno być dostosowane indywidualnie w oparciu o skuteczność terapeutyczną i/lub tolerancję leku.²²