Właściwości farmakodynamiczne metforminy w leku Etform SR

Metformina, substancja czynna leku Etform SR, należy do grupy farmakoterapeutycznej doustnych leków hipoglikemizujących z wyłączeniem insulin, pochodnych biguanidu (kod ATC: A10BA02). Jest to lek wykazujący działanie hipoglikemizujące, który efektywnie zmniejsza stężenie glukozy w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłku. Istotną cechą metforminy jest fakt, że nie pobudza ona wydzielania insuliny, co w konsekwencji nie prowadzi do wystąpienia hipoglikemii.¹

Mechanizm działania metforminy

Metformina wykazuje działanie hipoglikemizujące poprzez trzy główne mechanizmy:²

• Zmniejszenie wytwarzania glukozy w wątrobie poprzez hamowanie procesów glukoneogenezy i glikogenolizy³
• Zwiększenie wrażliwości tkanek obwodowych, szczególnie mięśni, na insulinę, co prowadzi do poprawy obwodowego wychwytu glukozy oraz jej efektywnego zużycia⁴
• Opóźnienie wchłaniania glukozy w jelitach⁵

Na poziomie komórkowym metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu, oddziałując bezpośrednio na enzym syntetazę glikogenu. Dodatkowo zwiększa zdolność transportową wszystkich rodzajów nośników glukozy przez błony komórkowe (GLUT – glucose transporters).⁶

Efekty metaboliczne metforminy

Badania kliniczne wykazały, że stosowanie metforminy wiąże się z utrzymaniem stabilnej masy ciała lub z jej niewielkim zmniejszeniem, co jest istotną zaletą w terapii cukrzycy typu 2, gdzie nadwaga często stanowi problem towarzyszący.⁷

Metformina o natychmiastowym uwalnianiu wywiera również korzystny wpływ na metabolizm lipidów, niezależnie od jej działania hipoglikemizującego. W średnio- i długoterminowych kontrolowanych badaniach klinicznych udowodniono, że lek w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL oraz triglicerydów. Należy jednak zauważyć, że w przypadku postaci o przedłużonym uwalnianiu (jak Etform SR) podobnego działania nie wykazano, prawdopodobnie z powodu wieczornej pory podawania leku. W niektórych przypadkach może nawet wystąpić zwiększenie stężenia triglicerydów.⁸

Skuteczność kliniczna metforminy w badaniach klinicznych

Rola metforminy w profilaktyce cukrzycy typu 2

Znaczącym badaniem oceniającym skuteczność metforminy w profilaktyce cukrzycy typu 2 był wieloośrodkowy, randomizowany program badawczy Diabetes Prevention Program (DPP). Badanie to oceniało skuteczność interwencji w postaci intensywnej modyfikacji stylu życia lub stosowania metforminy w zapobieganiu lub opóźnianiu rozwoju cukrzycy typu 2 u osób dorosłych z grupy ryzyka.⁹

Kryteria włączenia do badania DPP obejmowały:¹⁰

• Wiek ≥ 25 lat
• BMI ≥ 24 kg/m² (≥ 22 kg/m² u Amerykanów azjatyckiego pochodzenia)
• Zaburzenia tolerancji glukozy ze stężeniem glukozy na czczo 95-125 mg/dl (lub ≤ 125 mg/dl w przypadku Indian amerykańskich)

Pacjenci byli leczeni według jednego z trzech schematów:¹¹

• Intensywna modyfikacja stylu życia
• Metformina w dawce 2 × 850 mg ze standardową modyfikacją stylu życia
• Placebo ze standardową modyfikacją stylu życia

W badaniu DPP uczestniczyło 3234 pacjentów obserwowanych przez średnio 2,8 lat. Średnie wartości wyjściowe wynosiły: wiek 50,6±10,7 lat, stężenie glukozy w osoczu na czczo 106,5±8,3 mg/dl, stężenie glukozy w osoczu 2 godziny po doustnym obciążeniu glukozą 164,6±17,0 mg/dl i BMI 34,0±6,7 kg/m².¹²

Wyniki badania DPP wykazały, że zarówno intensywna modyfikacja stylu życia, jak i stosowanie metforminy istotnie zmniejszały ryzyko rozwoju jawnej cukrzycy w porównaniu do placebo: intensywna modyfikacja stylu życia o 58% (95% CI 48-66%), a metformina o 31% (95% CI 17-43%).¹³

Analizując wyniki badania, stwierdzono, że korzyści z interwencji dotyczącej modyfikacji stylu życia w porównaniu ze stosowaniem metforminy były większe u pacjentów w podeszłym wieku. Natomiast najwyższe korzyści ze stosowania metforminy odnosili pacjenci:¹⁴

• W wieku poniżej 45 lat
• Z BMI ≥ 35 kg/m²
• Ze stężeniem HbA1C ≥ 6,0%
• Z cukrzycą ciężarnych w wywiadzie

Aby zapobiec jednemu przypadkowi jawnej cukrzycy w ciągu trzech lat w całej populacji DPP, należało leczyć 6,9 pacjentów w grupie intensywnej modyfikacji stylu życia lub 13,9 pacjentów w grupie otrzymującej metforminę. Stosowanie metforminy opóźniało moment osiągnięcia skumulowanej częstości występowania cukrzycy równej 50% o około 3 lata w porównaniu do placebo.¹⁵

Długoterminowa obserwacja – badanie DPPOS

Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS) stanowi długoterminową kontynuację badania DPP, obejmującą ponad 87% pierwotnej populacji badania DPP. Celem było długoterminowe monitorowanie efektów wcześniejszej interwencji.¹⁶

Wśród 2776 uczestników DPPOS skumulowana częstość występowania cukrzycy po 15 latach wyniosła:¹⁷

• 62% w grupie placebo
• 56% w grupie leczonej metforminą
• 55% w grupie intensywnej modyfikacji stylu życia

Współczynnik występowania cukrzycy wyniósł odpowiednio:¹⁸

• 7,0 przypadków na 100 osobo-lat w grupie placebo
• 5,7 przypadków na 100 osobo-lat w grupie leczonej metforminą
• 5,2 przypadków na 100 osobo-lat w grupie intensywnej modyfikacji stylu życia

Zmniejszenie ryzyka wystąpienia cukrzycy wyniosło 18% (współczynnik ryzyka [HR] 0,82, 95% CI 0,72-0,93; p=0,001) w grupie leczonej metforminą i 27% (HR 0,73, 95% CI 0,65-0,83, p<0,0001) w grupie intensywnej modyfikacji stylu życia, w porównaniu do placebo.<sup data-drug="Etform SR" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Zmniejszenie ryzyka wystąpienia cukrzycy wyniosło 18% [współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio, HR) 0,82, 95% CI 0,72-0,93; p=0,001) w grupie leczonej metforminą i 27% (HR 0,73, 95% CI 0,65-0,83, p19

Dla złożonego punktu końcowego związanego z krążeniem mikronaczyniowym (obejmującego nefropatię, retinopatię i neuropatię) nie wykazano istotnych różnic pomiędzy grupami. Jednakże u uczestników, u których nie rozwinęła się cukrzyca podczas badania DPP/DPPOS, częstość występowania tego złożonego punktu końcowego była o 28% niższa w porównaniu do pacjentów, u których rozwinęła się cukrzyca (współczynnik ryzyka 0,72, 95% CI 0,63-0,83, p<0,0001).<sup data-drug="Etform SR" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dla złożonego punku końcowego związanego z krążeniem mikronaczyniowym, obejmującego nefropatię, retinopatię i neuropatię, wyniki nie różniły się istotnie pomiędzy grupami, jednak wśród uczestników, u których nie rozwinęła się cukrzyca podczas badania DPP/DPPOS, częstość występowania złożonego punktu końcowego związanego z krążeniem mikronaczyniowym była o 28% niższa w porównaniu do tych pacjentów, u których rozwinęła się cukrzyca (współczynnik ryzyka 0,72, 95% CI 0,63-0,83, p20

Należy podkreślić, że brak jest prospektywnych danych porównawczych dla metforminy dotyczących wyników związanych z krążeniem makronaczyniowym u pacjentów z zaburzeniami tolerancji glukozy i/lub nieprawidłowym stężeniem glukozy na czczo i/lub zwiększonym stężeniem HbA1C.²¹

Czynniki ryzyka cukrzycy typu 2

Opublikowane czynniki ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 obejmują:²²

• Pochodzenie etniczne azjatyckie lub rasy czarnej
• Wiek powyżej 40 lat
• Dyslipidemia
• Nadciśnienie tętnicze
• Otyłość lub nadwaga
• Dodatni wywiad rodzinny (cukrzyca u krewnych pierwszego stopnia)
• Cukrzyca ciążowa w wywiadzie
• Zespół policystycznych jajników (PCOS)

W praktyce klinicznej zaleca się uwzględnianie aktualnych narodowych wytycznych dotyczących definicji stanu przedcukrzycowego oraz identyfikację pacjentów z wysokim ryzykiem za pomocą zwalidowanych narzędzi oceny ryzyka.²³

Metformina w leczeniu cukrzycy typu 2

Randomizowane badanie prospektywne UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) wykazało długotrwałe korzyści intensywnej kontroli glikemii u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2.²⁴

Analiza wyników u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po nieskutecznym leczeniu samą dietą wykazała szereg istotnych korzyści klinicznych:²⁵

Podsumowując wyniki badania UKPDS, stwierdzono:²⁶

1. Znaczące zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wszystkich powikłań cukrzycy w grupie otrzymującej metforminę (29,8 zdarzenia/1000 pacjentolat) w porównaniu z grupą leczoną samą dietą (43,3 zdarzenia/1000 pacjentolat), p=0,0023 oraz w porównaniu z łącznymi wynikami grupy otrzymującej pochodne sulfonylomocznika i grupy otrzymującej insulinę w monoterapii (40,1 zdarzenia/1000 pacjentolat), p=0,0034
2. Znaczące zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu spowodowanego cukrzycą: 7,5 zdarzenia/1000 pacjentolat w grupie otrzymującej metforminę i 12,7 zdarzenia/1000 pacjentolat w grupie leczonej samą dietą, p=0,017
3. Znaczące zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu z przyczyn ogólnych: 13,5 zdarzenia/1000 pacjentolat w grupie otrzymującej metforminę w porównaniu z grupą leczoną samą dietą (20,6 zdarzenia/1000 pacjentolat), p=0,011 oraz w porównaniu z łącznymi wynikami grupy otrzymującej pochodne sulfonylomocznika i grupy otrzymującej insulinę w monoterapii (18,9 zdarzenia/1000 pacjentolat), p=0,021
4. Znaczące zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: 11 zdarzeń/1000 pacjentolat w grupie otrzymującej metforminę i 18 zdarzeń/1000 pacjentolat w grupie leczonej samą dietą, p=0,01

Istotnym jest podkreślenie, że nie wykazano korzyści ze stosowania metforminy jako leku drugiego rzutu w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika.²⁷

W przypadku cukrzycy typu 1 stosowano metforminę w skojarzeniu z insuliną u wybranych pacjentów, jednak korzyści wynikające z tego połączenia nie zostały formalnie potwierdzone.²⁸