Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Escitalopram Genoptim 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Escitalopram Genoptim

W ocenie bezpieczeństwa stosowania escytalopramu należy zwrócić uwagę, że nie przeprowadzono pełnego zestawu standardowych badań nieklinicznych dla tej substancji. Decyzja ta była podyktowana wynikami badań toksykologiczno-kinetycznych i toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach, które wykazały podobny profil escytalopramu i cytalopramu. Z tego względu wszystkie informacje dotyczące cytalopramu można ekstrapolować na escytalopram.¹

Toksyczność kardiologiczna w badaniach przedklinicznych

Badania toksykologiczne porównawcze escytalopramu i cytalopramu na szczurach wykazały toksyczne działanie na serce, włącznie z wywoływaniem zastoinowej niewydolności serca. Efekt ten obserwowano po podawaniu leku przez kilka tygodni w dawkach wywierających ogólne działanie toksyczne. Istotne jest, że toksyczność kardiologiczna wydaje się korelować raczej z maksymalnymi stężeniami leku w osoczu niż z całkowitą ekspozycją wyrażoną jako AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie).²

Maksymalne stężenia escytalopramu w osoczu, przy których nie obserwowano działań niepożądanych, były 8-krotnie wyższe od stężeń osiąganych w terapii klinicznej. Natomiast wartość AUC dla escytalopramu była jedynie 3-4 razy większa niż ekspozycja podczas stosowania klinicznego. W przypadku cytalopramu wartości AUC dla S-enancjomeru były 6-7 razy większe niż ekspozycja obserwowana w terapii.³

Obserwowane efekty kardiotoksyczne prawdopodobnie są związane z nasilonym wpływem na aminy biogenne, czyli stanowią efekt wtórny do pierwotnego działania farmakologicznego. Mogą one prowadzić do zaburzeń hemodynamicznych w postaci redukcji przepływu krwi w naczyniach wieńcowych oraz do niedokrwienia mięśnia sercowego. Należy jednak podkreślić, że dokładny mechanizm kardiotoksyczności nie został w pełni wyjaśniony.⁴

Warto zaznaczyć, że doświadczenia kliniczne ze stosowaniem cytalopramu oraz dane z badań klinicznych escytalopramu nie wskazują na korelację pomiędzy wynikami badań przedklinicznych a obserwacjami klinicznymi u pacjentów stosujących te leki.⁵

Fosfolipidoza w tkankach

Długotrwałe podawanie escytalopramu i cytalopramu szczurom prowadziło do zwiększenia zawartości fosfolipidów w różnych tkankach, szczególnie w płucach, najądrzach i wątrobie. Zjawisko zwiększenia zawartości fosfolipidów w najądrzach i wątrobie obserwowano przy ekspozycji na lek porównywalnej do tej występującej u ludzi. To działanie niepożądane miało charakter przemijający i ustępowało po zaprzestaniu podawania leku.⁶

Zjawisko kumulacji fosfolipidów (określane jako fosfolipidoza) obserwowano u zwierząt również w przypadku innych leków o właściwościach amfifilnych kationów. Nie ma jednak jednoznacznych danych, które potwierdzałyby znaczenie kliniczne tego zjawiska u ludzi.⁷

Toksyczność rozwojowa i reprodukcyjna

Badania toksycznego wpływu escytalopramu na rozwój płodów u szczurów wykazały działanie embriotoksyczne wyrażające się poprzez zmniejszenie masy ciała płodów oraz przemijające opóźnienie kostnienia. Efekty te obserwowano przy ekspozycji (wyrażonej wartością AUC) wyższej niż ta, którą obserwuje się podczas stosowania klinicznego leku. Istotne jest, że nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych pod wpływem escytalopramu.⁸

Badania dotyczące okresu okołoporodowego i pourodzeniowego wykazały zmniejszenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji. Efekt ten wystąpił przy narażeniu wyrażonym wartością AUC przewyższającą ekspozycję, którą obserwuje się podczas stosowania klinicznego leku.⁹

Wpływ na płodność

Badania na zwierzętach wykazały, że cytalopram może powodować:

• Zmniejszenie wskaźników płodności
• Redukcję wskaźników ciążowych
• Zmniejszenie liczby implantacji zarodków
• Powstawanie nieprawidłowego nasienia

Należy jednak podkreślić, że powyższe efekty obserwowano przy narażeniu znacznie przekraczającym ekspozycję uzyskiwaną u ludzi podczas terapii. Dla escytalopramu nie są dostępne analogiczne dane pochodzące z badań na zwierzętach, które dotyczyłyby jego wpływu na płodność.¹⁰

Bezpieczeństwo stosowania w kontekście badań przedklinicznych

Z punktu widzenia badań przedklinicznych, escytalopram wykazuje profil bezpieczeństwa podobny do cytalopramu. Najważniejsze zaobserwowane działania niepożądane obejmują kardiotoksyczność, fosfolipidozę oraz wpływ na rozwój i rozrodczość, przy czym wszystkie te efekty wystąpiły przy ekspozycjach znacznie przekraczających dawki stosowane klinicznie. Obserwacje kliniczne nie potwierdzają korelacji między obserwacjami z badań przedklinicznych a profilem działań niepożądanych u pacjentów stosujących escytalopram.¹¹