Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania erdosteiny

Dane przedkliniczne dotyczące erdosteiny obejmują kompleksowe badania toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na reprodukcję oraz potencjału mutagennego. Wyniki tych badań wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa substancji czynnej.

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej wykazały wyjątkowo niską toksyczność erdosteiny. Wartości LD50 (dawka letalna dla 50% badanej populacji) wyniosły powyżej 5000 mg/kg masy ciała po podaniu doustnym u myszy i szczurów oraz po podaniu dootrzewnowym u szczurów. Po podaniu dożylnym u myszy wartość LD50 przekraczała 3500 mg/kg.^{5000 mg/kg (doustnie: w badaniach na myszach, szczurach i dootrzewnowo na szczurach) do >3500 mg/kg (dożylnie w badaniach na myszach)”>1}

Toksyczność podostra

W badaniach toksyczności podostrej erdosteina nie powodowała zmian patologicznych przy zastosowaniu szerokiego zakresu dawek:

• 100-1000 mg/kg na dobę u szczurów (podanie doustne przez 4 tygodnie) – brak zmian patologicznych²
• 100 mg/kg na dobę u psów (podanie doustne przez 4 tygodnie) – brak zmian patologicznych³
• 4500 mg/kg na dobę u szczurów (podanie w formie aerozolu przez 2 godziny dziennie, przez 4 tygodnie) – brak zmian patologicznych⁴

Wyłącznie przy zastosowaniu najwyższej dawki u psów (400 mg/kg na dobę) zaobserwowano niewielkie zwiększenie masy wątroby oraz umiarkowane zmiany w obrazie histologicznym tego narządu.⁵

Toksyczność długotrwała

W badaniach długookresowych, trwających 26 tygodni, nie odnotowano objawów toksycznych przy dawkach doustnych:

• do 1000 mg/kg na dobę u szczurów⁶
• do 200 mg/kg na dobę u psów⁷

Dawki wyższe u szczurów prowadziły do odwracalnego zmniejszenia masy ciała oraz stężenia białka w osoczu.⁸ Co istotne, badania nie wykazały szkodliwego wpływu erdosteiny na kluczowe narządy, takie jak płuca, wątroba, serce i nerki.⁹

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

Wysokie dawki erdosteiny (1000 mg/kg na dobę podawane doustnie) nie wykazały toksycznego wpływu na płodność ani ogólne zdolności rozrodcze u szczurów.¹⁰

W badaniach dotyczących toksyczności dla zarodka i płodu wykazano, że erdosteina nie ma działania fetotoksycznego, embriotoksycznego ani teratogennego przy dawkach dobowych:

• do 1000 mg/kg u szczurów (podanie doustne)¹¹
• do 700 mg/kg u królików (podanie doustne)¹²

U szczurów nie zaobserwowano wpływu na parametry około- i poporodowe nawet przy zastosowaniu wyższych dawek.¹³

Potencjał mutagenny

Potencjał mutagenny erdosteiny oceniano w szeregu testów in vitro, w tym:

1. Testach mutacji genowej u bakterii:
   • Test Amesa¹⁴
   • Test rekombinacji mitotycznych na drożdżach¹⁵
2. Testach na komórkach eukariotycznych:
   • Test mutacji punktowych w hodowlach komórkowych¹⁶
   • Test aberracji chromosomowych u ssaków (na ludzkich limfocytach i limfocytach chomika chińskiego)¹⁷

Wszystkie powyższe testy in vitro dały wyniki negatywne, co wskazuje na brak potencjału mutagennego erdosteiny. Obserwacje te zostały potwierdzone również w badaniach in vivo, w których uzyskano negatywne wyniki w następujących testach:

• Test mikrojądrowy u myszy¹⁸
• Test na komórkach drożdży u myszy jako żywiciela¹⁹
• Test na mutagenność moczu myszy²⁰

Potencjał rakotwórczy

Ze względu na strukturę cząsteczkową erdosteiny, która jest pochodną naturalnego aminokwasu i nie wykazuje podobieństwa do żadnego znanego karcynogenu, nie przeprowadzono badań w kierunku potencjalnego działania rakotwórczego tej substancji.²¹