Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Epimedac (chlorowodorek epirubicyny) jest lekiem cytotoksycznym, którego stosowanie wymaga szczególnej ostrożności ze względu na możliwość wystąpienia różnorodnych działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania tego leku.¹

Ogólne zalecenia

Epirubicyna musi być podawana wyłącznie pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w zakresie terapii cytotoksycznej. Leczenie można rozpocząć dopiero po całkowitym ustąpieniu ostrych objawów toksyczności po wcześniejszej chemioterapii, takich jak zapalenie jamy ustnej, śluzówek, neutropenia, trombocytopenia czy zakażenia uogólnione.²

Stosowanie dużych dawek epirubicyny (≥ 90 mg/m² pc. co 3-4 tygodnie) może powodować działania niepożądane podobne do tych obserwowanych przy dawkach standardowych (< 90 mg/m² pc.), jednak nasilenie neutropenii i zapalenia śluzówek jamy ustnej może być większe. Leczenie wysokimi dawkami wymaga szczególnej uwagi ze względu na ryzyko wystąpienia powikłań klinicznych związanych z silnym zahamowaniem czynności szpiku kostnego.³

Kardiotoksyczność

Kardiotoksyczność stanowi istotne ryzyko związane z leczeniem antracyklinami, w tym epirubicyną. Może ona występować jako działania wczesne (ostre) lub późne (opóźnione).⁴

Wczesne objawy kardiotoksyczności

Ostra kardiotoksyczność epirubicyny obejmuje przede wszystkim częstoskurcz zatokowy i/lub nieprawidłowości w zapisie EKG (niespecyficzne zmiany odcinka ST-T). Obserwowano również tachyarytmie (w tym przedwczesne skurcze komorowe, częstoskurcz komorowy), a także bradykardię, blok przedsionkowo-komorowy i blok odnóg pęczka Hisa. Objawy te zazwyczaj nie wskazują na ryzyko wystąpienia opóźnionej kardiotoksyczności, są przemijające, odwracalne i przeważnie nie wymagają przerwania leczenia epirubicyną.⁵

Późne objawy kardiotoksyczności

Opóźniona kardiotoksyczność zwykle pojawia się w późniejszej fazie leczenia epirubicyną lub w ciągu 2-3 miesięcy po jego zakończeniu, choć opisywano również przypadki wystąpienia tych objawów po kilku miesiącach, a nawet latach od zakończenia terapii. Kardiomiopatia opóźniona manifestuje się zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) i/lub objawami zastoinowej niewydolności serca (CHF), takimi jak: duszność, obrzęk płuc, obrzęk ortostatyczny, powiększenie serca i wątroby, oliguria, wodobrzusze, wysięk opłucnowy i rytm cwałowy. Zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność krążenia stanowi najcięższą postać kardiomiopatii wywołanej przez antracykliny i jest działaniem toksycznym ograniczającym maksymalną dawkę skumulowaną leku.⁶

Ryzyko rozwoju CHF istotnie wzrasta przy przekroczeniu całkowitej dawki skumulowanej chlorowodorku epirubicyny wynoszącej 900 mg/m². Przekroczenie tej dawki wymaga zachowania szczególnej ostrożności.⁷

Monitorowanie czynności serca

Aby zminimalizować ryzyko ciężkiej niewydolności serca, należy przed rozpoczęciem leczenia epirubicyną ocenić czynność serca i kontynuować monitorowanie przez cały okres terapii. Ryzyko można zmniejszyć poprzez regularne monitorowanie LVEF w trakcie leczenia i natychmiastowe przerwanie terapii po wykryciu pierwszych oznak zaburzeń czynności serca.⁸

Do odpowiednich metod ilościowych powtarzanej oceny czynności serca należą: angiografia wielobramkowa z zastosowaniem radionuklidu (MUGA) oraz echokardiografia (ECHO). Zaleca się wykonanie wyjściowej oceny czynności serca z badaniem EKG i badaniem MUGA lub ECHO, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka kardiotoksyczności. Ocenę LVEF za pomocą MUGA lub ECHO należy powtarzać, zwłaszcza przy zwiększaniu skumulowanej dawki antracyklin. Podczas całego okresu obserwacji należy stosować tę samą metodę badania.⁹

Z uwagi na ryzyko kardiomiopatii, dawka skumulowana 900 mg/m² chlorowodorku epirubicyny może być przekraczana tylko w wyjątkowych przypadkach i z zachowaniem szczególnej ostrożności.¹⁰

Kardiomiopatia spowodowana przez antracykliny charakteryzuje się trwałym zmniejszeniem amplitudy zespołu QRS, wydłużeniem poza normę odstępów między skurczami (PEP) oraz zmniejszeniem frakcji wyrzutowej (LVET). Chociaż zmiany w EKG mogą wskazywać na kardiomiopatię wywołaną antracyklinami, metoda ta nie jest wystarczająco czuła ani swoista, by jednoznacznie określić kardiotoksyczność związaną z antracyklinami.¹¹

Czynniki ryzyka kardiotoksyczności

Czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności obejmują:¹²

• Czynną lub bezobjawową chorobę serca
• Wcześniejszą lub równoczesną radioterapię okolicy śródpiersia
• Wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antracenodionami
• Równoczesne stosowanie innych leków zaburzających czynność skurczową serca lub kardiotoksycznych produktów leczniczych (np. trastuzumabu)
• Podeszły wiek

Czynność serca musi być szczególnie dokładnie monitorowana u pacjentów otrzymujących duże dawki skumulowane oraz u osób z czynnikami ryzyka. Należy jednak pamiętać, że kardiotoksyczność epirubicyny może wystąpić także po mniejszych dawkach skumulowanych, niezależnie od obecności czynników ryzyka. Toksyczność epirubicyny i innych antracyklin lub antracenodionów najprawdopodobniej sumuje się.¹³

Kardiotoksyczność w skojarzeniu z trastuzumabem

U pacjentów otrzymujących trastuzumab w monoterapii lub w skojarzeniu z antracyklinami, w tym epirubicyną, obserwowano niewydolność serca (klasa II-IV wg NYHA). Może mieć ona nasilenie umiarkowane lub ciężkie i wiązać się ze zgonem.¹⁴

Trastuzumabu i antracyklin, takich jak epirubicyna, nie należy stosować obecnie w skojarzeniu, z wyjątkiem dobrze kontrolowanych badań klinicznych z monitorowaniem kardiologicznym. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali antracykliny, są również narażeni na ryzyko kardiotoksyczności podczas leczenia trastuzumabem, choć ryzyko to jest mniejsze niż przy jednoczesnym stosowaniu trastuzumabu i antracyklin.¹⁵

Należy pamiętać, że okres półtrwania trastuzumabu jest zmienny i lek może utrzymywać się w krwiobiegu do 7 miesięcy. W związku z tym lekarze powinni unikać leczenia antracyklinami przez okres do 7 miesięcy po zakończeniu terapii trastuzumabem. Jeśli antracykliny są stosowane przed upływem tego okresu, zaleca się ścisłe monitorowanie czynności serca.¹⁶

W przypadku rozwoju objawowej niewydolności serca podczas leczenia trastuzumabem po wcześniejszej terapii epirubicyną, należy zastosować standardowe leczenie przeznaczone dla niewydolności serca.¹⁷

Toksyczność hematologiczna

Podobnie jak inne leki cytotoksyczne, epirubicyna może powodować zahamowanie czynności szpiku kostnego. Przed każdym cyklem leczenia oraz w trakcie terapii należy wykonywać badania hematologiczne, w tym oznaczenie liczby białych krwinek (WBC) z wzorem odsetkowym.¹⁸

Zależna od dawki, odwracalna leukopenia i/lub granulocytopenia (neutropenia) to najczęstsze ostre hematologiczne działania toksyczne epirubicyny ograniczające dawkowanie. Są one zwykle bardziej nasilone po zastosowaniu schematów z dużymi dawkami leku. Nadir leukopenii i neutropenii występuje zazwyczaj między 10. a 14. dniem po podaniu epirubicyny. Działanie to jest zwykle przemijające, a liczba leukocytów/neutrofilów powraca w większości przypadków do wartości prawidłowych około 21. dnia.¹⁹

Może również wystąpić trombocytopenia lub niedokrwistość. Klinicznymi następstwami ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego mogą być: gorączka, zakażenia, posocznica, wstrząs septyczny, krwawienia, niedotlenienie tkanek lub zgon.²⁰

Wtórna białaczka

U pacjentów leczonych antracyklinami, w tym epirubicyną, obserwowano wtórne białaczki, z fazą preleukemiczną lub bez niej. Wtórna białaczka występuje częściej u pacjentów, którzy otrzymują antracykliny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA, radioterapią, u wcześniej intensywnie leczonych lekami cytotoksycznymi oraz przy stosowaniu zwiększonych dawek antracyklin. W białaczkach tego typu okres utajenia może trwać od 1 do 3 lat.²¹

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Epirubicyna może wywoływać wymioty. Zwykle krótko po podaniu leku pojawia się zapalenie jamy ustnej/błon śluzowych, które w ciężkich przypadkach po kilku dniach może przejść w owrzodzenia błon śluzowych. U większości pacjentów działanie to ustępuje po około trzech tygodniach leczenia.²²

Czynność wątroby

Główną drogą eliminacji epirubicyny jest wątroba i układ żółciowy. Przed rozpoczęciem leczenia epirubicyną oraz w trakcie terapii należy oceniać stężenie bilirubiny całkowitej i AspAT w surowicy. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny lub AspAT klirens leku może być zmniejszony, a ogólne działanie toksyczne bardziej nasilone. W takich przypadkach zaleca się zmniejszenie dawki. Stosowanie epirubicyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby jest przeciwwskazane.²³

Czynność nerek

Przed rozpoczęciem leczenia i w czasie jego trwania należy oznaczać stężenie kreatyniny w surowicy. U pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 5 mg/dl konieczne jest dostosowanie dawki.²⁴

Działanie w miejscu wstrzyknięcia

Wstrzyknięcia produktu do małych naczyń lub powtarzanie wstrzyknięć do tej samej żyły może prowadzić do stwardnienia ścian żyły. Przestrzeganie zalecanych procedur podawania leku może zmniejszyć ryzyko zapalenia żył i/lub zakrzepowego zapalenia żył w miejscu wstrzyknięcia.²⁵

Wynaczynienie

Wynaczynienie epirubicyny poza żyłę podczas wstrzykiwania może spowodować miejscowy ból, ciężkie uszkodzenie tkanek (powstawanie pęcherzy, ciężkie zapalenie tkanki podskórnej) oraz martwicę. W przypadku wystąpienia objawów wynaczynienia podczas dożylnego podawania epirubicyny należy natychmiast przerwać wstrzykiwanie.²⁶

Działaniom niepożądanym w postaci wynaczynienia antracyklin można zapobiegać lub je zmniejszać poprzez niezwłoczne zastosowanie odpowiedniego leczenia, np. deksrazoksanu (należy przestrzegać odpowiednich informacji dotyczących stosowania). Ból odczuwany przez pacjenta można zmniejszyć przez schłodzenie danego obszaru i kontynuowanie chłodzenia, zastosowanie kwasu hialuronowego i DMSO. W związku z możliwością wystąpienia martwicy po kilku tygodniach od wynaczynienia, pacjenta należy objąć ścisłą obserwacją. W przypadku wynaczynienia należy skonsultować z chirurgiem plastycznym ewentualną interwencję chirurgiczną.²⁷

Inne ostrzeżenia

Podobnie jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, podczas stosowania epirubicyny obserwowano zakrzepowe zapalenie żył z powikłaniami zatorowymi, w tym zatorowość płucną, która w niektórych przypadkach prowadziła do zgonu.²⁸

Zespół rozpadu guza

Epirubicyna może powodować hiperurykemię w wyniku nasilonego katabolizmu puryn, który towarzyszy szybkiemu rozpadowi komórek nowotworowych pod wpływem leku (zespół rozpadu guza). Po leczeniu wstępnym należy ocenić stężenie kwasu moczowego, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny we krwi.²⁹

Aby ograniczyć potencjalne powikłania zespołu rozpadu guza, należy odpowiednio nawadniać pacjenta, alkalizować mocz i zapobiegać hiperurykemii poprzez podawanie allopurynolu.³⁰

Działania immunosupresyjne i ryzyko zakażeń

U pacjentów z osłabioną odpornością spowodowaną chemioterapią, w tym epirubicyną, należy unikać stosowania żywych szczepionek, ponieważ mogą one prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych zakażeń. Dotyczy to również okresu 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii.³¹

Można podawać szczepionki z zabitymi drobnoustrojami lub inaktywowane, jednak odpowiedź organizmu na takie szczepionki może być osłabiona. Zaleca się unikanie kontaktu z osobami, które w ostatnim czasie przyjęły szczepionkę przeciw polio.³²

Układ rozrodczy

Epirubicyna może wykazywać działanie genotoksyczne. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety przyjmujący epirubicynę powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji. Pacjentom planującym posiadanie dzieci po zakończeniu leczenia należy zalecić konsultację genetyczną, jeśli jest to wskazane i dostępne.³³

Zawartość sodu

Epimedac zawiera 0,154 mmol (3,54 mg) sodu na 1 ml roztworu, co należy uwzględnić u pacjentów stosujących dietę z kontrolowaną zawartością sodu.³⁴

Podanie dopęcherzowe

Dopęcherzowe podanie epirubicyny może wywołać objawy chemicznego zapalenia pęcherza moczowego, takie jak: dyzuria, wielomocz, nykturia, oddawanie moczu kroplami, krwiomocz, dyskomfort w obrębie pęcherza moczowego, martwica ściany pęcherza moczowego oraz skurcz pęcherza moczowego. Szczególnej uwagi wymagają problemy związane z cewnikowaniem, np. zwężenie cewki moczowej z powodu dużych guzów pęcherza.³⁵

W przypadku refluksu moczowego z pęcherza do miedniczki nerkowej (refluks pęcherzowo-nerkowy) konieczne jest regularne monitorowanie czynności nerek.³⁶