Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Epigapent 800 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Epigapent

Przedkliniczne badania gabapentyny, substancji czynnej leku Epigapent, obejmowały ocenę potencjalnego działania rakotwórczego, mutagennego, wpływu na płodność i rozwój płodu. Dane te są istotne dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku w praktyce klinicznej.¹

Badania potencjalnego działania rakotwórczego

Przeprowadzono długoterminowe badania trwające dwa lata, oceniające potencjalne działanie rakotwórcze gabapentyny podawanej z pokarmem gryzoniom. U myszy stosowano dawki 200, 600 i 2000 mg/kg/mc./dobę, natomiast u szczurów zastosowano dawki 250, 1000 i 2000 mg/kg/mc./dobę. Statystycznie istotny wzrost częstości występowania nowotworów z komórek zrazikowych trzustki zaobserwowano wyłącznie u samców szczurów otrzymujących najwyższą dawkę gabapentyny (2000 mg/kg/dobę). Warto podkreślić, że maksymalne stężenie gabapentyny w osoczu tych szczurów przekraczało 10-krotnie stężenia osiągane u ludzi po podaniu 3600 mg gabapentyny na dobę.²

Zaobserwowane nowotwory z komórek zrazikowych trzustki charakteryzowały się niskim stopniem złośliwości. Nie wpływały one na przeżywalność samców szczurów, nie dawały przerzutów, ani nie naciekały okolicznych tkanek i były podobne do nowotworów obserwowanych u zwierząt kontrolnych. Należy podkreślić, że znaczenie tych obserwacji dla oceny ryzyka rakotwórczego u ludzi pozostaje niejasne.³

Badania potencjalnego działania mutagennego

Gabapentyna została poddana kompleksowym badaniom potencjalnego działania genotoksycznego, które nie wykazały takiego efektu. W standardowych badaniach in vitro przeprowadzonych na komórkach bakterii oraz komórkach ssaków nie stwierdzono działania mutagennego. Ponadto, gabapentyna nie powodowała strukturalnych aberracji chromosomowych w komórkach ssaków zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo. Dodatkowo nie indukowała powstawania mikrojąderek w szpiku kostnym chomika.⁴

Wpływ na płodność i rozrodczość

W badaniach oceniających wpływ gabapentyny na płodność i rozrodczość u szczurów nie zaobserwowano działań niepożądanych w tym zakresie. W badaniach tych podawano dawki do 2000 mg/kg mc., co stanowi około 5-krotność maksymalnej dawki stosowanej u człowieka w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała.⁵

Potencjalne działanie teratogenne

Badania potencjalnego działania teratogennego przeprowadzono na myszach, szczurach i królikach. Gabapentyna nie zwiększała częstości występowania wad wrodzonych w porównaniu z grupą kontrolną u potomstwa tych gatunków. Stosowano dawki:

• u myszy – do 50 razy wyższe (czterokrotnie wyższe w przeliczeniu na mg/m²)
• u szczurów – do 30 razy wyższe (pięciokrotnie wyższe w przeliczeniu na mg/m²)
• u królików – do 25 razy wyższe (ośmiokrotnie wyższe w przeliczeniu na mg/m²)

Powyższe dawki porównywano do dobowej dawki u ludzi wynoszącej 3600 mg.⁶

U gryzoni zaobserwowano jednak pewne zaburzenia rozwojowe. Gabapentyna powodowała opóźnienie kostnienia w obrębie kości czaszki, kręgów, kończyn przednich i kończyn tylnych, co wskazywało na opóźnienie rozwoju płodowego. Działania te obserwowano u ciężarnych samic myszy, które w okresie organogenezy otrzymywały doustnie dawki 1000 lub 3000 mg/kg/mc./dobę, oraz u samic szczurów otrzymujących dawki 2000 mg/kg mc. przed i w trakcie kopulacji oraz przez cały okres ciąży. Dawki te były około 1 do 5 razy wyższe niż dawka u człowieka wynosząca 3600 mg, w przeliczeniu na mg/m².⁷

Warto podkreślić, że nie stwierdzono działania teratogennego u ciężarnych samic myszy, którym podawano dawkę 500 mg/kg/dobę, co stanowi około połowy dobowej dawki stosowanej u człowieka w przeliczeniu na mg/m².⁸

Wpływ na układ moczowy u szczurów

W kilku badaniach na szczurach zaobserwowano wpływ gabapentyny na układ moczowy. W badaniu oceniającym płodność i ogólną rozrodczość szczurów stwierdzono zwiększoną częstość występowania wodniaka moczowodu i/lub wodonercza po podaniu następujących dawek:

• 2000 mg/kg/mc./dobę w badaniu płodności i rozrodczości
• 1500 mg/kg/mc./dobę w badaniu teratologicznym
• 500, 1000 i 2000 mg/kg/mc./dobę w badaniu prenatalnym i postnatalnym

Dawki te są około 1 do 5 razy wyższe niż dawka stosowana u człowieka wynosząca 3600 mg w przeliczeniu na mg/m². Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest w pełni wyjaśnione, jednakże mogą one być związane z opóźnionym rozwojem płodu.⁹

Wpływ na ciążę u królików

W badaniu teratologicznym przeprowadzonym na królikach, którym w okresie organogenezy podawano gabapentynę w dawkach 60, 300 i 1500 mg/kg/mc./dobę, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania utraty płodu po zagnieżdżeniu. Dawki stosowane w tym badaniu były około 0,3 do 8 razy wyższe niż dawki dobowe stosowane u człowieka wynoszące 3600 mg, w przeliczeniu na mg/m². Na podstawie tych danych stwierdzono, że marginesy bezpieczeństwa są niewystarczające, aby całkowicie wykluczyć ryzyko wystąpienia podobnych skutków u ludzi.¹⁰