Właściwości farmakodynamiczne
Entecavir Zentiva 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Entekawir Zentiva należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwwirusowych do stosowania ogólnego, a dokładniej do nukleozydowych i nukleotydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Lek jest sklasyfikowany w systemie ATC pod kodem J05AF10.¹

Mechanizm działania

Entekawir jest analogiem guanozyny wykazującym aktywność hamującą polimerazę wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). Po podaniu substancja ulega fosforylacji do aktywnej postaci trifosforanu (TP), której wewnątrzkomórkowy okres półtrwania wynosi 15 godzin. Mechanizm działania entekawiru opiera się na konkurowaniu z naturalnym substratem – trifosforanem deoksyguanozyny.²

Trifosforan entekawiru (entekawir-TP) hamuje trzy kluczowe aktywności polimerazy wirusowej:

1. Inicjację polimerazy HBV
2. Odwrotną transkrypcję ujemnej nici DNA z pregenomowego RNA
3. Syntezę dodatniej nici DNA HBV

Stała hamowania (Ki) entekawiru-TP w odniesieniu do polimerazy DNA HBV wynosi 0,0012 μM, co świadczy o jego wysokiej skuteczności przeciwwirusowej. Istotne jest, że entekawir-TP wykazuje natomiast znacznie słabsze działanie hamujące wobec komórkowych polimeraz DNA α, β i δ – stałe Ki dla tych enzymów wynoszą od 18 do 40 μM. Co więcej, nawet duże dawki entekawiru nie mają istotnego wpływu na polimerazę γ ani na syntezę mitochondrialnego DNA w komórkach HepG2, gdyż wartość Ki w tym przypadku przekracza 160 μM. ^{160 μM).”>3}

Aktywność przeciwwirusowa

Entekawir wykazuje silne działanie przeciwwirusowe, hamując syntezę DNA wirusa HBV już w stężeniu 0,004 μM (mierzone jako redukcja o 50%, EC50) w ludzkich komórkach HepG2 zakażonych dzikim typem wirusa. W przypadku wirusów z mutacjami warunkującymi oporność na lamiwudynę (LVDr), posiadających podstawienia rtL180M i rtM204V, mediana EC50 entekawiru wynosi 0,026 μM (zakres 0,010-0,059 μM).⁴

Warto podkreślić, że wirusy rekombinowane zawierające podstawienia rtN236T lub rtA181V, które warunkują oporność na adefowir, pozostają w pełni wrażliwe na entekawir.⁵

Przeprowadzono również analizę działania hamującego entekawiru na różne szczepy HIV-1, zarówno wyizolowane z hodowli laboratoryjnych, jak i od hospitalizowanych pacjentów. Badania te, z zastosowaniem różnych komórek i warunków oznaczenia, wykazały, że wartości EC50 dla HIV-1 wahają się od 0,026 do ponad 10 μM. Zaobserwowano, że najmniejsze wartości EC50 występowały w przypadkach, gdy w próbce stosowano zmniejszoną ilość wirusa. ^{10 μM. Najmniejsze wartości EC50 obserwowano, kiedy w próbce stosowano zmniejszoną ilość wirusa.”>6}

W hodowlach komórkowych, entekawir zastosowany w stężeniach mikromolowych, może wywoływać selekcję szczepów HIV z substytucją M184I, co zostało potwierdzone przez obserwowane działanie hamujące w dużych stężeniach. Należy zauważyć, że szczepy HIV zawierające podstawienie M184V wykazywały utratę wrażliwości na entekawir.⁷

Interakcje z innymi lekami przeciwwirusowymi

W złożonych badaniach HBV przeprowadzonych w hodowlach komórkowych, oceniono potencjalne interakcje entekawiru z innymi lekami przeciwwirusowymi. Wykazano, że abakawir, dydanozyna, lamiwudyna, stawudyna, tenofowir i zydowudyna nie wykazywały działania antagonistycznego w stosunku do aktywności entekawiru przeciwko HBV w szerokim zakresie stężeń.⁸

Podobnie, w badaniach działania przeciwko wirusowi HIV prowadzonych w hodowlach komórkowych, entekawir w stężeniach mikromolowych nie wykazywał działania antagonistycznego w stosunku do wymienionych sześciu nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI) oraz emtrycytabiny.⁹

Oporność w hodowlach komórkowych

Badania nad opornością na entekawir wykazały, że wirusy z opornością na lamiwudynę (LVDr), zawierające substytucje rtM204V i rtL180M w obrębie odwrotnej transkryptazy, charakteryzują się 8-krotnie mniejszą wrażliwością na entekawir w porównaniu do dzikiego typu wirusa.¹⁰

Wprowadzenie dodatkowych zmian aminokwasów warunkujących rozwój oporności na entekawir (ETVr) w pozycjach rtT184, rtS202 lub rtM250 prowadzi do dalszego zmniejszenia wrażliwości na entekawir w hodowlach komórkowych. Substytucje stwierdzone w wirusach wyizolowanych z materiału klinicznego [rtT184A, C, F, G, I, L, M lub S, rtS202 C, G lub I i (lub) rtM250I, L lub V] powodują dodatkowe zmniejszenie wrażliwości na entekawir od 16- do 741-krotnie w porównaniu do dzikiego typu wirusa.¹¹

Szczepy oporne na lamiwudynę z kombinacją substytucji rtL180M i rtM204V oraz dodatkową substytucją aminokwasową w pozycji rtA181C wykazują 16- do 122-krotne zmniejszenie wrażliwości fenotypowej na entekawir.¹²

Substytucje warunkujące oporność na entekawir (ETVr) w pozycjach rtT184, rtS202 i rtM250 mają jedynie niewielki wpływ na wrażliwość na lek, jeśli występują samodzielnie. Co istotne, w analizie obejmującej ponad 1000 sekwencjonowanych próbek pobranych od pacjentów, nie obserwowano tych substytucji w przypadku braku substytucji powodujących oporność na lamiwudynę (LVDr).¹³

Mechanizm oporności polega na zmniejszeniu wiązania inhibitora ze zmienioną odwrotną transkryptazą HBV. Dodatkowo, oporny HBV wykazuje zmniejszoną zdolność replikacji w hodowlach komórkowych.¹⁴

Doświadczenia kliniczne

Skuteczność terapeutyczna entekawiru została potwierdzona w kontrolowanych badaniach klinicznych, które objęły 1633 dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, z udowodnioną replikacją wirusa i wyrównaną czynnością wątroby. Korzyści wynikające z 48-tygodniowego leczenia wykazano w oparciu o kompleksową analizę parametrów histologicznych, wirusologicznych i serologicznych.¹⁵

Dodatkowo, profil bezpieczeństwa i skuteczność entekawiru oceniano w aktywnie kontrolowanym badaniu klinicznym u 191 pacjentów zakażonych HBV z niewyrównaną czynnością wątroby oraz w badaniu klinicznym z udziałem 68 pacjentów z koinfekcją HBV i HIV.¹⁶