Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Entecavir Zentiva

Stosowanie entekawiru wiąże się z koniecznością zachowania szczególnej ostrożności w określonych grupach pacjentów oraz monitorowania specyficznych parametrów klinicznych i laboratoryjnych. Poniżej przedstawiono najważniejsze informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku Entecavir Zentiva.¹

Niewydolność nerek

U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek wymagana jest modyfikacja dawkowania entekawiru. Należy podkreślić, że zalecenia dotyczące dawkowania u tych pacjentów opierają się na ekstrapolacji ograniczonej liczby danych klinicznych, a ich skuteczność i bezpieczeństwo nie zostały w pełni potwierdzone w badaniach klinicznych. Z tego powodu konieczne jest ścisłe monitorowanie odpowiedzi wirusologicznej u pacjentów z niewydolnością nerek otrzymujących entekawir.²

Zaostrzenie zapalenia wątroby

W przebiegu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B często występują spontaniczne zaostrzenia, które charakteryzują się przemijającym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. Po rozpoczęciu terapii przeciwwirusowej u niektórych pacjentów można zaobserwować wzrost aktywności AlAT przy jednoczesnym spadku miana DNA HBV. U pacjentów leczonych entekawirem zaostrzenia w trakcie terapii występują średnio po 4-5 tygodniach jej rozpoczęcia.³

Należy zaznaczyć, że u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby zwiększeniu aktywności AlAT zazwyczaj nie towarzyszy wzrost stężenia bilirubiny ani dekompensacja czynności wątroby. Natomiast u pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby ryzyko dekompensacji czynności wątroby w następstwie zaostrzenia jest istotnie większe, dlatego osoby te wymagają ścisłej obserwacji.⁴

Ostre nasilenie wirusowego zapalenia wątroby typu B może wystąpić również u pacjentów, którzy przerwali leczenie. Zaostrzenia po zakończeniu terapii wiążą się zwykle ze zwiększeniem miana DNA HBV i w większości przypadków mają charakter samoograniczający się. Opisywano jednak także ciężkie zaostrzenia, w tym przypadki zakończone zgonem.⁵

U pacjentów wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów, którzy otrzymywali entekawir, średni czas do wystąpienia zaostrzenia po zakończeniu leczenia wynosił 23-24 tygodnie. Zaostrzenia dotyczyły głównie pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg. Po zakończeniu leczenia przeciwwirusowego należy przez co najmniej 6 miesięcy okresowo kontrolować czynność wątroby, uwzględniając zarówno stan kliniczny pacjenta, jak i wyniki badań laboratoryjnych. W razie konieczności należy rozważyć ponowne wprowadzenie leczenia przeciwwirusowego.⁶

Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby

U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby, niezależnie od jej przyczyny, znacznie częściej obserwuje się ciężkie zdarzenia niepożądane związane z funkcjonowaniem wątroby niż u osób z wyrównaną czynnością tego narządu. Dotyczy to szczególnie pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu C według klasyfikacji Child-Turcotte-Pugh (CTP). W tej grupie chorych istnieje również zwiększone ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej oraz specyficznych zdarzeń niepożądanych dotyczących nerek, takich jak zespół wątrobowo-nerkowy. Z tego powodu konieczne jest dokładne monitorowanie zarówno objawów klinicznych, jak i parametrów laboratoryjnych u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby otrzymujących entekawir.⁷

Kwasica mleczanowa oraz ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem wątroby

Podczas stosowania analogów nukleozydów obserwowano przypadki kwasicy mleczanowej (bez niedotlenienia krwi), czasami zakończone zgonem, zwykle w połączeniu z ciężką hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Ponieważ entekawir jest analogiem nukleozydu, nie można wykluczyć takiego ryzyka również podczas jego stosowania.⁸

Należy przerwać leczenie analogami nukleozydów w przypadku wystąpienia:⁹

• gwałtownego wzrostu aktywności aminotransferaz
• postępującego powiększenia wątroby
• kwasicy metabolicznej (mleczanowej) o nieznanej etiologii

Warto podkreślić, że łagodne objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty i ból brzucha, mogą wskazywać na rozwój kwasicy mleczanowej. W ciężkich przypadkach, niekiedy kończących się zgonem, mogą wystąpić powikłania, takie jak zapalenie trzustki, niewydolność wątroby lub stłuszczenie wątroby, niewydolność nerek oraz podwyższone stężenie mleczanów w surowicy.¹⁰

Szczególną ostrożność należy zachować przy przepisywaniu analogów nukleozydów pacjentom z czynnikami ryzyka chorób wątroby, w tym:¹¹

• pacjentom z powiększeniem wątroby
• pacjentom z zapaleniem wątroby
• otyłym kobietom (grupa szczególnego ryzyka)
• pacjentom z innymi czynnikami ryzyka chorób wątroby

Te grupy pacjentów wymagają ścisłej obserwacji podczas leczenia entekawirem. W celu rozróżnienia między wzrostem aktywności aminotransferaz związanym z odpowiedzią na leczenie a wzrostem mogącym wskazywać na rozwój kwasicy mleczanowej, lekarz powinien upewnić się, że wraz ze zmianami AlAT następuje poprawa innych parametrów laboratoryjnych przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B.¹²

Oporność oraz szczególne środki ostrożności u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną

Mutacje polimerazy HBV kodujące substytucje warunkujące oporność na lamiwudynę mogą prowadzić do pojawienia się wtórnych substytucji, w tym związanych z opornością na entekawir (ETVr). U niewielkiego odsetka pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, substytucje warunkujące ETVr w miejscach rtT184, rtS202 lub rtM250 występowały już przed rozpoczęciem terapii entekawirem.¹³

U pacjentów ze szczepami HBV opornymi na lamiwudynę istnieje znacznie większe prawdopodobieństwo rozwoju oporności na entekawir niż u pacjentów bez oporności na lamiwudynę. Skumulowane prawdopodobieństwo wystąpienia oporności genotypowej na entekawir u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną wynosi:¹⁴

W populacji pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną konieczne jest częste monitorowanie odpowiedzi wirusologicznej oraz wykonywanie odpowiednich testów oporności. U pacjentów z niepełną odpowiedzią wirusologiczną po 24 tygodniach leczenia entekawirem należy rozważyć modyfikację schematu terapeutycznego.¹⁵

Podczas rozpoczynania leczenia u pacjentów z udokumentowaną historią zakażenia szczepami HBV opornymi na lamiwudynę, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast monoterapii entekawirem.¹⁶

Wcześniejsza oporność wirusa zapalenia wątroby typu B na lamiwudynę wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju oporności na entekawir, niezależnie od stopnia zaawansowania choroby wątroby. U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby przełom wirusologiczny może prowadzić do poważnych komplikacji podstawowej choroby wątroby. Dlatego też u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby zakażonych wirusem HBV opornym na lamiwudynę zaleca się rozważenie terapii skojarzonej entekawirem z innym lekiem przeciwwirusowym (bez oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast monoterapii entekawirem.¹⁷

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży z początkowym mianem DNA HBV ≥ 8,0 log10 j.m./ml obserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi wirusologicznej (DNA HBV < 50 j.m./ml). U tych pacjentów entekawir należy stosować jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (np. oporność).¹⁸

Ze względu na fakt, że u niektórych dzieci i młodzieży może być konieczne długoterminowe, a nawet trwające całe życie leczenie przewlekłego aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B, należy rozważyć potencjalny wpływ entekawiru na przyszłe możliwości terapeutyczne.¹⁹

Biorcy przeszczepów wątroby

U pacjentów po przeszczepieniu wątroby, otrzymujących cyklosporynę lub takrolimus, konieczne jest uważne monitorowanie czynności nerek zarówno przed rozpoczęciem leczenia entekawirem, jak i w trakcie terapii.²⁰

Jednoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C lub D

Brak jest danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C lub D.²¹

Pacjenci jednocześnie zakażeni HIV i HBV

Pacjenci nieotrzymujący jednocześnie leczenia przeciwretrowirusowego

Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa entekawiru u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV, którzy nie otrzymywali skutecznego leczenia przeciw HIV. W przypadkach stosowania entekawiru w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu B u pacjentów zakażonych HIV niepoddawanych wysoce aktywnej terapii przeciwwirusowej (HAART, ang. highly active antiretroviral therapy) stwierdzano wystąpienie oporności na HIV. Z tego powodu nie należy stosować entekawiru u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV, którzy nie otrzymują terapii HAART.²²

Entekawiru nie badano w leczeniu zakażenia HIV i nie zaleca się jego stosowania w tym wskazaniu.²³

Pacjenci otrzymujący jednoczesne leczenie przeciwretrowirusowe

Entekawir badano u 68 dorosłych pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV, u których stosowano schemat HAART zawierający lamiwudynę. Brak jest jednak dostępnych danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów bez HBeAg, z jednoczesnym zakażeniem wirusem HIV. Ograniczone są również dane dotyczące skuteczności entekawiru u pacjentów z koinfekcją HIV, u których odsetek komórek CD4 jest niski (< 200 komórek/mm³).²⁴

Informacje ogólne

Należy poinformować pacjenta, że nie zostało dowiedzione, iż leczenie entekawirem zmniejsza ryzyko przeniesienia wirusa zapalenia wątroby typu B na inne osoby. Z tego powodu pacjenci powinni nadal zachowywać odpowiednie środki ostrożności.²⁵

Laktoza

Produkt leczniczy Entecavir Zentiva zawiera laktozę:²⁶

• każda tabletka 0,5 mg zawiera 71,8 mg laktozy jednowodnej
• każda tabletka 1 mg zawiera 143,5 mg laktozy jednowodnej

U pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy stosować tego produktu leczniczego.²⁷