Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Ocena przedkliniczna bezpieczeństwa stosowania entekawiru obejmowała szereg badań toksykologicznych na różnych gatunkach zwierząt, w tym badania neurotoksyczności, wpływu na rozrodczość, genotoksyczności oraz potencjału rakotwórczego. Dane te dostarczają istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa tego leku przed wprowadzeniem go do praktyki klinicznej.¹

Neurotoksyczność

W badaniach toksykologicznych na psach z zastosowaniem wielokrotnych dawek entekawiru zaobserwowano przemijające zapalenia okołonaczyniowe w ośrodkowym układzie nerwowym. Efekt ten występował przy dawkach powodujących narażenie 19-krotnie wyższe dla dawki 0,5 mg i 10-krotnie wyższe dla dawki 1 mg w porównaniu do narażenia występującego u ludzi. Co istotne, podobnych zaburzeń nie odnotowano podczas badań wielokrotnych dawek u innych gatunków zwierząt, włączając w to małpy, którym podawano entekawir codziennie przez rok przy narażeniu ponad 100-krotnie przekraczającym narażenie u ludzi.²

Wpływ na rozrodczość

Badania nad wpływem entekawiru na rozrodczość nie wykazały obniżonej płodności u samców ani u samic szczurów, którym podawano lek przez okres do 4 tygodni, nawet przy wysokim stopniu narażenia na działanie substancji czynnej. Jednakże w badaniach toksykologicznych z powtarzaną dawką u gryzoni i psów zaobserwowano zmiany w obrębie jąder (degeneracja nasieniowodów), jeśli narażenie przekraczało ≥ 26-krotnie narażenie występujące u ludzi. Warto podkreślić, że roczne badania na małpach nie wykazały żadnych zmian w jądrach.³

Teratogenność i toksyczność okołoporodowa

Podawanie entekawiru ciężarnym samicom szczurów i królików w dawkach przekraczających 21-krotnie narażenie występujące u ludzi nie wykazało oznak embriotoksyczności ani działania toksycznego na przebieg ciąży. Jednakże przy wyższych poziomach narażenia u szczurów obserwowano następujące efekty:⁴

• Toksyczność u ciężarnych samic – objawy ogólnego pogorszenia stanu zdrowia
• Toksyczne działanie na zarodek lub płód – w tym resorpcje płodów
• Zmniejszenie masy ciała płodów
• Wady rozwojowe – w tym wady ogona i kręgów
• Zaburzenia kostnienia – dotyczące kręgów, segmentów mostka płodowego i paliczków
• Anomalie anatomiczne – dodatkowe kręgi lędźwiowe i żebra

U królików przy wyższym narażeniu obserwowano toksyczne działanie na zarodek lub płód (resorpcja), zmniejszone kostnienie kości gnykowej oraz zwiększoną częstość występowania 13. żebra.⁵

W badaniach około- i pourodzeniowych u szczurów nie stwierdzono działań niepożądanych w odniesieniu do potomstwa. W oddzielnym badaniu, gdy entekawir podawano ciężarnym i karmiącym samicom szczurów w dawce 10 mg/kg, wykazano zarówno narażenie płodu na działanie leku, jak i wydzielanie entekawiru z mlekiem.⁶

U młodych szczurów, którym podawano entekawir od 4. do 80. dnia po urodzeniu, zaobserwowano umiarkowane osłabienie reakcji na bodziec akustyczny w okresie po leczeniu (od dnia 110 do 114 po urodzeniu), ale nie podczas aktywnego podawania leku. Efekt ten występował przy wartościach AUC ≥ 92 razy większych niż u ludzi po zastosowaniu dawki 0,5 mg lub równoważnej dawki u dzieci i młodzieży. Biorąc pod uwagę margines ekspozycji, obserwacja ta prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego.⁷

Genotoksyczność

Ocena potencjału genotoksycznego entekawiru obejmowała szereg testów in vitro i in vivo. Nie stwierdzono genotoksyczności w następujących badaniach:⁸

• Testy mikrobiologiczne mutagenności Ames’a – oceniające mutacje powrotne u bakterii
• Testy mutacji genetycznych na komórkach ssaków – badanie potencjalnych zmian na poziomie genów
• Testy transformacji na komórkach zarodkowych chomika syryjskiego – ocena zdolności do transformacji nowotworowej
• Testy mikrojądrowe u szczurów – badanie w warunkach in vivo
• Testy naprawy DNA u szczurów – ocena zdolności do indukcji uszkodzeń DNA

Należy jednak zaznaczyć, że w stężeniach znacznie przekraczających stężenie osiągane klinicznie, entekawir powodował zmiany chromosomalne w hodowlach komórkowych ludzkich limfocytów.⁹

Potencjał rakotwórczy

Dwuletnie badania rakotwórczości przeprowadzone na gryzoniach wykazały pewne zmiany nowotworowe przy wysokim narażeniu na entekawir. U samców myszy obserwowano zwiększoną częstość nowotworów płuc, gdy narażenie ponad 4-krotnie (dla dawki 0,5 mg) i 2-krotnie (dla dawki 1 mg) przewyższało narażenie występujące u ludzi. Rozwój nowotworu poprzedzała proliferacja pneumocytów.¹⁰

Warto podkreślić, że takich zmian nie stwierdzono u szczurów, psów ani małp, co wskazuje, że kluczowe zjawisko w powstaniu nowotworu płuc u myszy jest gatunkowo specyficzne i prawdopodobnie nie ma znaczenia dla ludzi.¹¹

Przy dużym narażeniu na lek przez całe życie zwierzęcia zaobserwowano również zwiększoną częstość innych nowotworów, w tym:¹²

• Glejaki mózgu u samic i samców szczurów
• Rak wątroby u samców myszy
• Łagodne guzy naczyniowe u samic myszy
• Gruczolaki i raki wątroby u samic szczurów

Należy jednak podkreślić, że nie określono precyzyjnie dawek niewywołujących tych zmian. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane i wymaga dalszej oceny w kontekście danych klinicznych.¹³