Właściwości farmakokinetyczne
Entecavir Aurovitas 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne entekawiru

Entekawir charakteryzuje się kompleksowym profilem farmakokinetycznym, który obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych właściwości w oparciu o badania kliniczne przeprowadzone u różnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie

Entekawir charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie 0,5-1,5 godziny po podaniu doustnym. Biodostępność leku, choć nie została dokładnie określona, szacuje się na poziomie nie mniejszym niż 70%, opierając się na analizie ilości substancji wydalanej w niezmienionej postaci z moczem.²

Istotną cechą farmakokinetyki entekawiru jest liniowy charakter wzrostu parametrów Cmax i AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) w szerokim zakresie dawek od 0,1 do 1 mg. Stan równowagi dynamicznej osiągany jest po 6-10 dniach stosowania leku przy dawkowaniu raz na dobę, z około dwukrotną kumulacją. W stanie równowagi parametry Cmax i Cmin wynoszą odpowiednio 4,2 i 0,3 ng/ml dla dawki 0,5 mg oraz 8,2 i 0,5 ng/ml dla dawki 1 mg.³

Badania biorównoważności wykazały, że tabletki i roztwór doustny entekawiru mogą być stosowane zamiennie, co daje elastyczność w doborze formy farmaceutycznej.⁴

Wpływ pokarmu na wchłanianie: Przyjmowanie entekawiru z posiłkiem wpływa na parametry farmakokinetyczne leku. Podanie dawki 0,5 mg ze standardowym wysokotłuszczowym posiłkiem (945 kcal, 54,6 g tłuszczu) lub lekkim posiłkiem (379 kcal, 8,2 g tłuszczu) powoduje:

• opóźnienie wchłaniania o 1-1,5 godz. w porównaniu do 0,75 godz. na czczo
• zmniejszenie Cmax o 44-46%
• zmniejszenie AUC o 18-20%

Zmiany te uważane są za nieistotne klinicznie u pacjentów dotychczas nieleczonych analogami nukleozydów. Jednakże u chorych niereagujących na leczenie lamiwudyną, zmiany te mogą mieć wpływ na skuteczność terapeutyczną entekawiru.⁵

Dystrybucja

Dystrybucja entekawiru w organizmie jest szeroka, co potwierdza oszacowana objętość dystrybucji przekraczająca całkowitą objętość wody w organizmie. Badania in vitro wykazały, że około 13% leku wiąże się z białkami osocza, co oznacza, że większość entekawiru pozostaje w postaci wolnej i może przenikać do tkanek.⁶

Metabolizm

Entekawir nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem układu enzymów cytochromu P450 (CYP450), co minimalizuje ryzyko interakcji lekowych związanych z tym szlakiem metabolicznym. W badaniach z użyciem entekawiru znakowanego izotopem C14 nie stwierdzono obecności sprzężonych metabolitów utlenionych lub acetylowanych. Zaobserwowano jedynie niewielkie ilości metabolitów II fazy – glukuronidów i siarczanów.⁷

Eliminacja

Główną drogą eliminacji entekawiru jest wydalanie przez nerki. W stanie stacjonarnym około 75% podanej dawki leku jest zwrotnie wchłaniane z moczu. Klirens nerkowy nie wykazuje zależności od dawki i mieści się w zakresie 360-471 ml/min, co wskazuje, że entekawir jest transportowany do moczu zarówno przez przesączanie kłębuszkowe, jak i wydzielanie kanalikowe.⁸

Profil eliminacji entekawiru ma charakter dwuwykładniczy, z końcowym okresem półtrwania w fazie wydalania wynoszącym około 128-149 godzin. Wskaźnik kumulacji leku podczas dawkowania raz na dobę wynosi około 2, co sugeruje, że efektywny okres półtrwania podczas kumulacji wynosi około 24 godziny.⁹

Farmakokinetyka w grupach specjalnych

Niewydolność wątroby

Parametry farmakokinetyczne entekawiru u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby nie różnią się istotnie od parametrów obserwowanych u osób z prawidłową czynnością tego narządu. Nie wymaga to dostosowania dawki u tych pacjentów.¹⁰

Niewydolność nerek

Klirens entekawiru zmniejsza się wraz ze spadkiem klirensu kreatyniny, co wymaga modyfikacji dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek. Podczas 4-godzinnej hemodializy usuwane jest około 13% podanej dawki leku, natomiast w trakcie ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej (CAPD) tylko 0,3% dawki.¹¹

Powyższa tabela przedstawia parametry farmakokinetyczne entekawiru po podaniu jednorazowej dawki 1 mg u osób bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B, z różnym stopniem niewydolności nerek.¹²

Pacjenci po przeszczepieniu wątroby

U pacjentów zakażonych HBV po przeszczepieniu wątroby, otrzymujących ustalone dawki cyklosporyny A lub takrolimusu (n=9), narażenie na entekawir było około dwukrotnie wyższe niż u zdrowych ochotników z prawidłową czynnością nerek. Czynnikiem przyczyniającym się do wyższego narażenia na entekawir u tych pacjentów była zaburzona czynność nerek.¹³

Płeć

Badania wykazały, że AUC entekawiru było o 14% wyższe u kobiet niż u mężczyzn, co wynikało z różnic w czynności nerek i masie ciała. Po odpowiednim dostosowaniu według klirensu kreatyniny i masy ciała nie stwierdzono istotnych różnic w stopniu narażenia na lek pomiędzy obiema płciami.¹⁴

Wpływ wieku

Wpływ wieku na farmakokinetykę entekawiru badano porównując osoby w podeszłym wieku (65-83 lata, średni wiek kobiet 69 lat, mężczyzn 74 lata) z młodymi osobami (20-40 lat, średni wiek kobiet 29 lat, mężczyzn 25 lat). AUC było o 29% wyższe u osób starszych, co wynikało głównie z różnic w klirensie kreatyniny i masie ciała. Po uwzględnieniu tych czynników AUC u osób w podeszłym wieku było jedynie o 12,5% wyższe. W badaniu populacyjnym obejmującym osoby w wieku 16-75 lat wykazano, że sam wiek nie jest istotnym czynnikiem wpływającym na parametry farmakokinetyczne entekawiru.¹⁵

Rasa

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone w różnych populacjach nie wykazały, by rasa była istotnym czynnikiem wpływającym na parametry farmakokinetyczne entekawiru. Należy jednak zaznaczyć, że wniosek ten można bezpiecznie odnosić jedynie do osób rasy białej i żółtej, gdyż liczba przedstawicieli innych ras uczestniczących w badaniach była zbyt mała.¹⁶

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę entekawiru w stanie stacjonarnym badano u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg i wyrównaną czynnością wątroby (badanie 028), przy czym 24 z tych pacjentów nie otrzymywało wcześniej analogów nukleozydowych, a 19 było wcześniej leczonych lamiwudyną.<sup data-drug="Entecavir Aurovitas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="farmakokinetykę entekawiru w stanie stacjonarnym oceniano (badanie 028) u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 17

U pacjentów nieleczonych wcześniej analogami nukleozydów, otrzymujących entekawir w dawce 0,015 mg/kg mc. do maksymalnie 0,5 mg raz na dobę, ekspozycja na lek była zbliżona do ekspozycji osiąganej u dorosłych otrzymujących dawkę 0,5 mg raz na dobę. U tych pacjentów wartości parametrów farmakokinetycznych wynosiły:

• Cmax: 6,31 ng/ml
• AUC(0-24): 18,33 ng·h/ml
• Cmin: 0,28 ng/ml

¹⁸

Z kolei u pacjentów uprzednio leczonych lamiwudyną, przyjmujących entekawir w dawkach 0,030 mg/kg mc. do maksymalnie 1,0 mg raz na dobę, ekspozycja na lek była zbliżona do ekspozycji osiąganej u dorosłych otrzymujących dawkę 1,0 mg raz na dobę. Wartości parametrów farmakokinetycznych w tej grupie wynosiły:

• Cmax: 14,48 ng/ml
• AUC(0-24): 38,58 ng·h/ml
• Cmin: 0,47 ng/ml

¹⁹