Działania niepożądane
Entecavir Aurovitas 0,5 mg

Działania niepożądane entekawiru – profil bezpieczeństwa

Entekawir, stosowany w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B, charakteryzuje się określonym profilem działań niepożądanych, które zostały dokładnie zbadane w badaniach klinicznych oraz obserwacjach po wprowadzeniu leku do obrotu. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę potencjalnych zagrożeń związanych z przyjmowaniem entekawiru, z uwzględnieniem częstości występowania poszczególnych działań niepożądanych oraz ich znaczenia klinicznego.¹

Najczęstsze działania niepożądane

W badaniach klinicznych u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby najczęściej obserwowano następujące działania niepożądane, których związek z leczeniem entekawirem był co najmniej możliwy:

• bóle głowy (9% pacjentów)
• zmęczenie (6% pacjentów)
• zawroty głowy (4% pacjentów)
• nudności (3% pacjentów)

²

Istotnym zjawiskiem klinicznym obserwowanym w trakcie terapii entekawirem są zaostrzenia zapalenia wątroby, które mogą występować zarówno w trakcie leczenia, jak i po jego zakończeniu. Zjawisko to wymaga szczególnej uwagi i monitorowania ze strony personelu medycznego.³

Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych

W trakcie leczenia entekawirem obserwowano określone odchylenia w badaniach laboratoryjnych. U pacjentów wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów stwierdzano:

• aktywność AlAT przekraczającą ponad 3-krotnie wartość początkową u 5% pacjentów
• aktywność AlAT przekraczającą ponad 2-krotnie wartość początkową ze stężeniem bilirubiny całkowitej przekraczającym ponad 2-krotnie górną granicę normy (GGN) i ponad 2-krotnie wartość początkową u mniej niż 1% pacjentów
• stężenie albumin poniżej 2,5 g/dl u mniej niż 1% pacjentów
• aktywność amylazy ponad 3-krotnie przekraczającą wartość początkową u 2% pacjentów
• aktywność lipazy ponad 3-krotnie przekraczającą wartość początkową u 11% pacjentów
• liczbę płytek poniżej 50 000/mm³ u mniej niż 1% pacjentów

⁴

U pacjentów nie odpowiadających na wcześniejsze leczenie lamiwudyną zaobserwowano:

• zwiększenie aktywności AlAT ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową u 4% pacjentów
• zwiększenie aktywności AlAT ponad 2-krotnie przekraczające wartość początkową wraz ze stężeniem bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie przekraczającym górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową u mniej niż 1% pacjentów
• zwiększenie aktywności amylazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową u 2% pacjentów
• zwiększenie aktywności lipazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową u 18% pacjentów
• zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 50 000/mm³ u mniej niż 1% pacjentów

⁵

Zaostrzenia w czasie leczenia

Zaostrzenia podczas terapii entekawirem manifestujące się zwiększeniem aktywności AlAT (ponad 10-krotnie przekraczającym górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową) zaobserwowano u:

• 2% pacjentów nieotrzymujących uprzednio analogów nukleozydów (dla porównania u 4% leczonych lamiwudyną)
• 2% pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną (dla porównania u 11% nadal leczonych lamiwudyną)

⁶

Mediana czasu do wystąpienia podwyższenia aktywności AlAT podczas leczenia entekawirem wynosiła 4-5 tygodni. U większości pacjentów aktywność AlAT ulegała normalizacji przy kontynuacji leczenia, co zwykle wiązało się ze zmniejszeniem liczby kopii wirusa (≥ 2 log10/ml). W związku z tym zaleca się okresową kontrolę funkcji wątroby podczas terapii entekawirem.⁷

Zaostrzenia po zakończeniu leczenia

Po zakończeniu terapii entekawirem obserwowano zjawisko zaostrzenia zapalenia wątroby. U pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali analogów nukleozydów, zanotowano zwiększenie aktywności AlAT (ponad 10-krotnie przekraczające górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość odniesienia) u:

• 6% chorych wcześniej leczonych entekawirem
• 10% chorych wcześniej leczonych lamiwudyną

⁸

U pacjentów wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów, którzy przyjmowali entekawir, mediana czasu do wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT wynosiła 23-24 tygodnie. Co istotne, w 86% przypadków (24/28) zwiększenie aktywności AlAT dotyczyło pacjentów bez antygenu HBeAg.⁹

Wśród pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną zwiększenie aktywności AlAT po zakończeniu terapii obserwowano u 11% leczonych entekawirem, natomiast nie stwierdzono takich przypadków u pacjentów otrzymujących lamiwudynę. Należy jednak podkreślić, że obserwacja po zakończeniu leczenia dotyczyła ograniczonej liczby pacjentów.¹⁰

Ważne jest, aby pamiętać, że w przypadku przerwania terapii niezależnie od uzyskanej odpowiedzi (a nie według wcześniej określonych kryteriów, jak w badaniach klinicznych), częstość występowania zwiększenia aktywności AlAT po zakończeniu leczenia może być wyższa.¹¹

Działania niepożądane w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania entekawiru u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat oceniano w dwóch badaniach klinicznych obejmujących 195 pacjentów z dodatnim wynikiem HBeAg, którzy nie otrzymywali wcześniej analogów nukleozydów. Mediana czasu leczenia wynosiła 99 tygodni. Profil działań niepożądanych w tej grupie był porównywalny z obserwowanym u dorosłych, z jednym znaczącym wyjątkiem – neutropenia występowała bardzo często u dzieci i młodzieży.¹²

Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby

U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby otrzymujących entekawir w dawce 1 mg/dobę odnotowano dodatkowe działanie niepożądane w postaci zmniejszenia stężenia wodorowęglanów we krwi (2% pacjentów). W tej grupie obserwowano znaczące odsetki poważnych zdarzeń zdrowotnych:¹³

• skumulowany odsetek zgonów: 23% (23/102), głównie z powodu chorób wątroby
• skumulowany odsetek przypadków raka wątrobowokomórkowego: 12% (12/102)
• skumulowana częstość ciężkich zdarzeń niepożądanych: 69%, głównie związanych z chorobą wątroby

¹⁴

Pacjenci z wyższą wartością wskaźnika CTP (Child-Turcotte-Pugh) na początku badania mieli większe ryzyko wystąpienia ciężkich zdarzeń niepożądanych.¹⁵

W badaniach laboratoryjnych u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby otrzymujących entekawir przez 48 tygodni zaobserwowano:¹⁶

• brak zwiększenia aktywności AlAT ponad 10-krotnie w stosunku do GGN i ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej
• zwiększenie aktywności AlAT ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej oraz zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie w stosunku do GGN i ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej u 1% pacjentów
• stężenie albumin poniżej 2,5 g/dl u 30% pacjentów
• aktywność lipazy ponad 3-krotnie większą niż wartość początkowa u 10% pacjentów
• liczba płytek poniżej 50 000/mm³ u 20% pacjentów

Pacjenci z koinfekcją HIV

U pacjentów równocześnie zakażonych HIV i HBV, otrzymujących terapię HAART (wysoce aktywne leczenie przeciwretrowirusowe) zawierającą lamiwudynę, profil bezpieczeństwa entekawiru był podobny do obserwowanego u pacjentów zakażonych wyłącznie HBV. Należy jednak zaznaczyć, że ocenę przeprowadzono na ograniczonej liczbie pacjentów.¹⁷

Wpływ płci i wieku

Nie stwierdzono istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa entekawiru w zależności od płci (około 25% kobiet uczestniczyło w badaniach klinicznych) i wieku (około 5% pacjentów było w wieku powyżej 65 lat).¹⁸

Tabela działań niepożądanych entekawiru

Monitorowanie i zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu niezwykle istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania entekawiru. Personel medyczny powinien zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.¹⁹

Działania niepożądane można zgłaszać również bezpośrednio do podmiotu odpowiedzialnego za wprowadzenie leku do obrotu.²⁰