Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania entekawiru

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania entekawiru obejmowały szereg doświadczeń na różnych gatunkach zwierząt, oceniających zarówno krótko-, jak i długoterminowe efekty działania leku. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę danych przedklinicznych odnośnie bezpieczeństwa stosowania tego leku z uwzględnieniem potencjalnych zagrożeń dla pacjentów.¹

Neurotoksyczność w badaniach na zwierzętach

W badaniach toksykologicznych prowadzonych na psach po podaniu wielokrotnych dawek entekawiru zaobserwowano przemijające zapalenia okołonaczyniowe w ośrodkowym układzie nerwowym. Dawki, przy których nie obserwowano tego efektu, odpowiadały narażeniu 19-krotnie (dla dawki 0,5 mg) i 10-krotnie (dla dawki 1 mg) większemu niż występujące u ludzi. Warto podkreślić, że podobnych zaburzeń nie stwierdzono w badaniach z wielokrotnymi dawkami u innych gatunków zwierząt, w tym u małp, którym podawano entekawir codziennie przez rok przy narażeniu ponad 100-krotnie przekraczającym narażenie występujące u ludzi.²

Wpływ na płodność i układ rozrodczy

Badania toksykologiczne dotyczące rozrodczości, prowadzone na szczurach przez okres do 4 tygodni, nie wykazały obniżenia płodności u samców ani u samic przy wysokim stopniu narażenia na działanie entekawiru. Jednakże w badaniach toksykologicznych z powtarzaną dawką u gryzoni i psów stwierdzono zmiany w obrębie jąder (degenerację nasieniowodów), jeśli narażenie przekraczało ≥26-krotnie narażenie występujące u ludzi. Co istotne, w rocznym badaniu na małpach nie stwierdzono żadnych zmian w jądrach.³

Embriotoksyczność i teratogenność

Podawanie entekawiru ciężarnym samicom szczurów i królików w dawce do 21-krotnie przekraczającej narażenie występujące u ludzi nie wywoływało objawów embriotoksyczności ani działania toksycznego na przebieg ciąży. Natomiast przy większym narażeniu u szczurów zaobserwowano:

• Objawy toksyczności u ciężarnych samic
• Toksyczne działanie na zarodek lub płód (resorpcja)
• Zmniejszenie masy ciała płodu
• Wady ogona i kręgów
• Zaburzenie kostnienia (kręgi, segmenty mostka płodowego, paliczki)
• Dodatkowe kręgi lędźwiowe i żebra

U królików przy zwiększonym narażeniu obserwowano toksyczne działanie na zarodek lub płód (resorpcja), zmniejszone kostnienie (kość gnykowa) oraz zwiększoną częstość występowania 13. żebra.⁴

Badania około- i pourodzeniowe

W badaniach około- i pourodzeniowych u szczurów nie zaobserwowano działań niepożądanych w odniesieniu do potomstwa. W innym badaniu, gdy entekawir podawano ciężarnym i karmiącym samicom szczurów w dawce 10 mg/kg, wykazano zarówno narażenie płodu na działanie leku, jak i wydzielanie entekawiru z mlekiem.⁵

U młodych szczurów, którym podawano entekawir od 4. do 80. dnia po urodzeniu, zaobserwowano umiarkowane osłabienie reakcji na bodziec akustyczny w okresie po leczeniu (od dnia 110 do 114 po urodzeniu), lecz nie podczas podawania leku. Efekt ten występował przy wartościach AUC ≥92 razy większych niż u ludzi po zastosowaniu dawki 0,5 mg lub równoważnej dawki u dzieci i młodzieży. Biorąc pod uwagę margines ekspozycji, obserwacja ta najprawdopodobniej nie ma istotnego znaczenia klinicznego.⁶

Genotoksyczność

Kompleksowa ocena potencjału genotoksycznego entekawiru obejmowała szereg testów in vitro i in vivo. Nie stwierdzono genotoksyczności w następujących testach:

• Testy mikrobiologiczne mutagenności Ames’a
• Testy mutacji genetycznych na komórkach ssaków
• Testy transformacji na komórkach zarodkowych chomika syryjskiego
• Badania mikrojądrowe u szczurów
• Testy naprawy DNA u szczurów

Jedynie w stężeniach znacznie przekraczających stężenia osiągane klinicznie entekawir powodował zmiany chromosomalne w hodowlach komórkowych ludzkich limfocytów.⁷

Badania rakotwórczości

W dwuletnich badaniach rakotwórczości zaobserwowano następujące efekty:

U samców myszy odnotowano zwiększoną częstość występowania nowotworów płuc, gdy narażenie ponad 4-krotnie (dla dawki 0,5 mg) i 2-krotnie (dla dawki 1 mg) przewyższało narażenie występujące u ludzi. Rozwój nowotworu poprzedzała proliferacja pneumocytów. Co istotne, efektu tego nie stwierdzono u szczurów, psów ani małp, co wskazuje, że kluczowe zjawisko w powstawaniu nowotworów płuc u myszy ma charakter gatunkowo specyficzny.⁸

Przy dużym narażeniu na lek przez całe życie zwierzęcia zaobserwowano zwiększoną częstość występowania innych nowotworów:

• Glejaki mózgu u samic i samców szczurów
• Rak wątroby u samców myszy
• Łagodne guzy naczyniowe u samic myszy
• Gruczolaki oraz raki wątroby u samic szczurów

Należy jednak podkreślić, że nie określono precyzyjnie dawek niewywołujących tych zmian, a znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje niejasne.⁹

Interpretacja danych przedklinicznych

Przedstawione dane przedkliniczne wskazują, że entekawir w dawkach terapeutycznych ma akceptowalny profil bezpieczeństwa. Większość niepokojących efektów obserwowano przy narażeniu znacznie przekraczającym ekspozycję u ludzi stosujących dawki terapeutyczne. Szczególnie istotny jest brak działania genotoksycznego w szeregu standardowych testów oraz gatunkowo specyficzny charakter obserwowanych nowotworów u gryzoni. Dane te należy interpretować w kontekście korzyści terapeutycznych wynikających ze stosowania entekawiru u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B.¹⁰