Specjalne ostrzeżenia
Entecavir Aurovitas

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Entecavir Aurovitas

Entekawir, substancja czynna leku Entecavir Aurovitas, wymaga zachowania szczególnych środków ostrożności podczas stosowania ze względu na potencjalne zagrożenia oraz specyficzne warunki kliniczne pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (WZW B). Poniżej przedstawiono najważniejsze ostrzeżenia i zalecenia dla personelu medycznego.¹

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek konieczna jest modyfikacja dawkowania entekawiru. Należy podkreślić, że zalecenia dotyczące zmian dawkowania opracowano na podstawie ekstrapolacji ograniczonej liczby danych, których bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały w pełni potwierdzone w badaniach klinicznych. Z tego powodu u pacjentów z niewydolnością nerek szczególnie istotne jest ścisłe monitorowanie odpowiedzi wirusologicznej w trakcie terapii.²

Zaostrzenia zapalenia wątroby

W przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B stosunkowo często stwierdza się spontaniczne zaostrzenia, które charakteryzują się przejściowym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. Po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego u części pacjentów możliwe jest wystąpienie zwiększenia aktywności AlAT w surowicy przy jednoczesnym zmniejszeniu miana DNA HBV. U osób leczonych entekawirem zaostrzenia w trakcie terapii występują zazwyczaj po 4-5 tygodniach od rozpoczęcia leczenia.³

Warto podkreślić, że u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby zwiększonej aktywności AlAT zazwyczaj nie towarzyszy wzrost stężenia bilirubiny ani dekompensacja czynności wątroby. Natomiast u osób z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością istnieje podwyższone ryzyko wystąpienia objawów dekompensacji wątroby w następstwie zaostrzenia, dlatego w tej grupie pacjentów wskazana jest szczególnie ścisła obserwacja kliniczna.⁴

Zaostrzenia po zakończeniu leczenia

Ostre nasilenie wirusowego zapalenia wątroby typu B opisywano także u pacjentów, którzy przerwali leczenie WZW B. Zaostrzenia po zakończeniu leczenia związane są zazwyczaj ze zwiększeniem miana DNA HBV i w większości przypadków mają charakter samoograniczający się. Jednak w literaturze opisywano również przypadki ciężkich zaostrzeń, w tym prowadzących do zgonu.⁵

U pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni analogami nukleozydów, średni czas do wystąpienia zaostrzenia po zakończeniu leczenia entekawirem wynosił 23-24 tygodnie. Zaostrzenia obserwowano częściej u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg. Z tego powodu należy monitorować stan kliniczny pacjenta i wyniki badań laboratoryjnych przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia WZW B. W przypadku konieczności należy rozważyć ponowne wprowadzenie leczenia przeciwwirusowego.⁶

Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby

U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby, niezależnie od przyczyny, a szczególnie u osób z niewydolnością wątroby w stopniu C według klasyfikacji Child-Turcotte-Pugh (CTP), częściej obserwuje się ciężkie zdarzenia niepożądane związane z czynnością wątroby niż u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby. W tej grupie chorych istnieje również zwiększone ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej oraz specyficznych powikłań nerkowych, takich jak zespół wątrobowo-nerkowy. Z tego powodu należy dokładnie monitorować parametry kliniczne i laboratoryjne w tej populacji pacjentów.⁷

Kwasica mleczanowa i ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem wątroby

Podczas stosowania analogów nukleozydów opisywano przypadki kwasicy mleczanowej (bez niedotlenienia krwi), czasami zakończone zgonem, zazwyczaj w połączeniu z ciężką hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Ponieważ entekawir ma strukturę zbliżoną do analogów nukleozydów, takiego ryzyka nie można wykluczyć.⁸

Leczenie analogami nukleozydów należy przerwać w przypadku wystąpienia:

• gwałtownego wzrostu aktywności aminotransferaz
• postępującego powiększenia wątroby
• kwasicy metabolicznej (mleczanowej) o nieznanej etiologii

Warto pamiętać, że łagodne objawy pokarmowe, takie jak nudności, wymioty oraz ból brzucha, mogą wskazywać na rozwój kwasicy mleczanowej. W ciężkich przypadkach, niekiedy prowadzących do zgonu, obserwowano także zapalenie trzustki, niewydolność wątroby, stłuszczenie wątroby, niewydolność nerek oraz podwyższone stężenie mleczanów w surowicy.⁹

Szczególną ostrożność należy zachować przy przepisywaniu analogów nukleozydów pacjentom z czynnikami ryzyka chorób wątroby, zwłaszcza otyłym kobietom, osobom z powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby lub innymi rozpoznanymi czynnikami ryzyka chorób wątroby. Wymienieni pacjenci wymagają ścisłej obserwacji.¹⁰

Aby odróżnić zwiększenie aktywności aminotransferaz związane z odpowiedzią na leczenie od ich podwyższenia mogącego wskazywać na kwasicę mleczanową, lekarz powinien upewnić się, że wzrostowi AlAT towarzyszy poprawa innych parametrów laboratoryjnych charakterystycznych dla przewlekłego WZW B.¹¹

Oporność oraz szczególne środki ostrożności u pacjentów niereagujących na leczenie lamiwudyną

Mutacje polimerazy HBV kodujące substytucje warunkujące oporność na lamiwudynę mogą prowadzić w konsekwencji do pojawienia się wtórnych substytucji związanych z opornością na entekawir (ETVr). U niewielkiego odsetka pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną, substytucje warunkujące ETVr w miejscach rtT184, rtS202 lub rtM250 występowały już przed rozpoczęciem terapii entekawirem.¹²

U pacjentów ze szczepami HBV opornymi na lamiwudynę występuje zwiększone ryzyko rozwoju oporności na entekawir w porównaniu z pacjentami bez oporności na lamiwudynę. Skumulowane prawdopodobieństwo pojawienia się oporności genotypowej na entekawir u pacjentów niereagujących na leczenie lamiwudyną wynosi:

W populacji pacjentów niereagujących na lamiwudynę konieczne jest częste monitorowanie odpowiedzi wirusologicznej oraz wykonywanie odpowiednich testów oporności. U pacjentów z niepełną odpowiedzią wirusologiczną po 24 tygodniach leczenia entekawirem należy rozważyć modyfikację terapii.¹³

Podczas rozpoczynania leczenia u pacjentów z udokumentowaną historią zakażenia szczepami HBV opornymi na lamiwudynę, zamiast monoterapii entekawirem należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym, który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem.¹⁴

Stwierdzona wcześniej oporność wirusa zapalenia wątroby typu B na lamiwudynę zwiększa ryzyko powstania oporności na entekawir, niezależnie od stopnia zaawansowania choroby wątroby. U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby przełom wirusologiczny może spowodować poważne komplikacje podstawowej choroby wątroby. Dlatego u osób z niewyrównaną czynnością wątroby zakażonych szczepami HBV opornymi na lamiwudynę, zaleca się rozważenie terapii skojarzonej entekawirem z lekiem przeciwwirusowym niewykazującym oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem, zamiast monoterapii entekawirem.¹⁵

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży z początkowym mianem DNA HBV ≥ 8,0 log10 j.m./ml zaobserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi wirusologicznej (DNA HBV < 50 j.m./ml) na leczenie entekawirem. W tej grupie pacjentów entekawir należy stosować jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (np. oporność).<sup data-drug="Entecavir Aurovitas" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Zaobserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi wirusologicznej (DNA HBV 16

Ponieważ u niektórych dzieci i młodzieży może być konieczne długoterminowe, a nawet dożywotnie leczenie przewlekłego aktywnego WZW B, należy zawsze rozważyć potencjalny wpływ entekawiru na przyszłe możliwości terapeutyczne.¹⁷

Biorcy przeszczepów wątroby

U pacjentów po przeszczepieniu wątroby, otrzymujących cyklosporynę lub takrolimus, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek zarówno przed rozpoczęciem leczenia entekawirem, jak i w trakcie jego stosowania.¹⁸

Równoczesne zakażenia wirusowe

Brak jest danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów z równoczesnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C lub D.¹⁹

Pacjenci z koinfekcją HIV i HBV

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania entekawiru u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV, którzy nie otrzymywali skutecznego leczenia przeciw HIV. Wystąpienie oporności na HIV stwierdzono w przypadkach, gdy entekawir stosowano u takich pacjentów bez jednoczesnego włączenia wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (HAART). Z tego powodu entekawir nie powinien być stosowany u pacjentów zakażonych HIV i HBV, którzy nie otrzymują HAART.²⁰

Entekawir był badany u 68 dorosłych z koinfekcją HIV i HBV, otrzymujących schemat HAART zawierający lamiwudynę. Brak jednak danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów HBeAg-ujemnych z równoczesnym zakażeniem HIV. Ograniczone są również dane dotyczące pacjentów z koinfekcją HIV i HBV z niską liczbą komórek CD4 (< 200 komórek/mm³).<sup data-drug="Entecavir Aurovitas" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="entekawir badano u 68 dorosłych zakażonych HIV i HBV, u których stosowano schemat HAART zawierający lamiwudynę (patrz punkt 5.1). Brak danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów bez HBeAg, z równoczesnym zakażeniem wirusem HIV. Ograniczone są dane dotyczące tych pacjentów z równoczesnym zakażeniem wirusem HIV, u których odsetek komórek CD4 jest niski (21

Transmisja wirusa

Pacjentów należy poinformować, że nie udowodniono, aby leczenie entekawirem zmniejszało ryzyko przeniesienia wirusa zapalenia wątroby typu B na inne osoby. W związku z tym należy nadal zachowywać odpowiednie środki ostrożności.²²

Laktoza

Entecavir Aurovitas w postaci tabletek powlekanych zawiera laktozę jednowodną. Produkt ten nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Dla tej grupy pacjentów dostępny jest entekawir w postaci roztworu doustnego niezawierającego laktozy.²³