Właściwości farmakodynamiczne
Entecavir Aurovitas 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Entecavir Aurovitas

Entekawir należy do grupy farmakoterapeutycznej nukleozydowych i nukleotydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, stosowanych jako leki przeciwwirusowe do użytku ogólnoustrojowego. Lek posiada kod klasyfikacji anatomiczno-terapeutyczno-chemicznej (ATC): J05AF10.¹

Mechanizm działania

Entekawir jest analogiem nukleozydowym guanozyny o silnym działaniu hamującym na polimerazę wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). Po wprowadzeniu do komórki, lek ulega fosforylacji do aktywnej postaci trifosforanu (TP). Wewnątrzkomórkowy okres półtrwania entekawiru w formie trifosforanu wynosi 15 godzin. Działanie przeciwwirusowe entekawiru-TP opiera się na konkurencyjnym hamowaniu syntezy DNA wirusa poprzez wypieranie naturalnego substratu – trifosforanu deoksyguanozyny.²

Entekawir-TP wywiera swój efekt terapeutyczny poprzez hamowanie trzech kluczowych aktywności polimerazy wirusowej:

1. Inicjacji polimerazy HBV
2. Odwrotnej transkrypcji ujemnej nici DNA z pregenomowego RNA
3. Syntezy dodatniej nici DNA HBV

³

Stała hamowania (Ki) entekawiru-TP wobec polimerazy DNA wirusa HBV wynosi zaledwie 0,0012 μM, co świadczy o jego wysokiej selektywności w stosunku do enzymu wirusowego. W przeciwieństwie do tego, entekawir-TP wykazuje znacznie słabsze działanie hamujące w stosunku do ludzkich polimeraz komórkowych DNA α, β i δ, dla których stała Ki osiąga wartości od 18 do 40 μM. Co istotne, nawet wysokie dawki entekawiru nie wywierają znaczącego wpływu na polimerazę γ ani na syntezę mitochondrialnego DNA w komórkach HepG2, gdzie Ki przekracza 160 μM. Profil ten wskazuje na wysoką selektywność entekawiru wobec enzymu wirusowego przy minimalnym wpływie na enzymy gospodarza. ^{160 μM).”>4}

Aktywność przeciwwirusowa

W badaniach in vitro entekawir wykazuje silne działanie hamujące na replikację wirusa HBV. Stężenie leku powodujące 50% redukcję syntezy DNA HBV (EC50) wynosi 0,004 μM w ludzkich komórkach HepG2 zakażonych dzikim typem wirusa HBV. W przypadku szczepów HBV z mutacjami warunkującymi oporność na lamiwudynę (LVDr), zawierającymi substytucje rtL180M i rtM204V, mediana wartości EC50 entekawiru wzrasta do 0,026 μM (zakres 0,010-0,059 μM), co wskazuje na pewne zmniejszenie wrażliwości tych mutantów, jednak nadal pozostające w zakresie stężeń osiągalnych klinicznie.⁵

Co istotne, wirusy rekombinowane z substytucjami rtN236T lub rtA181V, które warunkują oporność na adefowir, pozostają w pełni wrażliwe na entekawir. Ta właściwość ma duże znaczenie kliniczne w kontekście terapii u pacjentów z opornością na inne analogi nukleozydowe.⁶

Badania entekawiru wobec HIV-1 wykazały, że wartości EC50 wahają się w szerokim zakresie od 0,026 do >10 μM, przy czym najniższe wartości obserwowano przy zmniejszonej ilości wirusa w próbce. W hodowlach komórkowych przy stężeniach mikromolowych entekawir może wywierać pewien efekt hamujący na HIV i selektywnie prowadzić do substytucji M184I. Szczepy HIV z mutacją M184V wykazują obniżoną wrażliwość na entekawir, co ma znaczenie przy ewentualnym stosowaniu leku u pacjentów z koinfekcją HBV/HIV. ^{10 μM. Najmniejsze wartości EC50 obserwowano, kiedy w próbce stosowano zmniejszoną ilość wirusa. W kulturach komórkowych entekawir w stężeniach mikromolowych, wybrany do substytucji M184I, potwierdził działanie hamujące w dużych stężeniach. Szczep HIV zawierający podstawienie M184V wykazał utratę wrażliwości na entekawir”>7}

Interakcje z innymi lekami przeciwwirusowymi

W złożonych badaniach na hodowlach komórkowych nie wykazano antagonistycznego działania między entekawirem a innymi nukleozydowymi inhibitorami stosowanymi w leczeniu HBV. Szeroki zakres badanych leków, w tym abakawir, dydanozyna, lamiwudyna, stawudyna, tenofowir i zydowudyna, nie osłabiał aktywności przeciwwirusowej entekawiru wobec HBV. Podobnie, entekawir w stężeniach mikromolowych nie zmniejszał skuteczności tych sześciu leków z grupy NRTI (nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy) ani emtrycytabiny w hamowaniu replikacji HIV w hodowlach komórkowych.⁸

Oporność w hodowlach komórkowych

Rozwój oporności na entekawir wiąże się z określonymi mutacjami w genie polimerazy wirusa HBV. Szczepy oporne na lamiwudynę (LVDr) zawierające substytucje rtM204V i rtL180M wykazują 8-krotne zmniejszenie wrażliwości na entekawir w porównaniu z dzikim typem wirusa.⁹

Dodatkowe mutacje prowadzące do rozwoju oporności na entekawir (ETVr) obejmują substytucje w pozycjach rtT184, rtS202 lub rtM250. Pojawienie się tych mutacji znacząco zmniejsza wrażliwość wirusa na entekawir w warunkach in vitro. Substytucje stwierdzone w klinicznych izolatach wirusa, takie jak rtT184A, C, F, G, I, L, M lub S, rtS202 C, G lub I i/lub rtM250I, L lub V powodują dodatkowe zmniejszenie wrażliwości na entekawir od 16- do nawet 741-krotnie w porównaniu z dzikim typem wirusa.¹⁰

Charakterystyczne połączenie mutacji rtL180M i rtM204V z substytucją rtA181C wiąże się z 16- do 122-krotnym zmniejszeniem wrażliwości fenotypowej na entekawir. Co ważne, substytucje ETVr w pozycjach rtT184, rtS202 i rtM250 wykazują jedynie niewielki wpływ na wrażliwość w przypadku braku mutacji LVDr i nie były obserwowane w więcej niż 1000 sekwencjonowanych próbkach klinicznych przy braku substytucji warunkujących oporność na lamiwudynę.¹¹

Molekularny mechanizm oporności na entekawir polega na zmniejszeniu wiązania inhibitora ze zmutowaną odwrotną transkryptazą HBV. Szczepy HBV oporne na entekawir charakteryzują się ponadto zmniejszoną zdolnością replikacji w hodowlach komórkowych, co może mieć znaczenie kliniczne.¹²

Doświadczenia kliniczne

Skuteczność terapeutyczna entekawiru została potwierdzona w kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem 1633 dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, u których stwierdzono aktywną replikację wirusa przy zachowanej wyrównanej czynności wątroby. Efekty 48-tygodniowego leczenia oceniano na podstawie parametrów histologicznych, wirusologicznych i serologicznych.¹³

Dodatkowo przeprowadzono badanie kliniczne z aktywną kontrolą, obejmujące 191 pacjentów zakażonych HBV z niewyrównaną czynnością wątroby, a także badanie u 68 pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HBV i HIV, co pozwoliło na ocenę bezpieczeństwa i skuteczności leku w tych szczególnych populacjach pacjentów.¹⁴

W badaniach klinicznych u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby poprawę histologiczną definiowano jako zmniejszenie wartości początkowej w skali zmian martwiczo-zapalnych Knodella o co najmniej dwa punkty, przy braku jednoczesnego pogorszenia w skali zwłóknienia tego samego systemu oceny.¹⁵

Co istotne, u pacjentów z wyjściową wartością 4 punktów w skali zwłóknienia Knodella (odpowiadającą marskości wątroby) odpowiedź na leczenie była porównywalna z odpowiedzią w ogólnej populacji badanej w zakresie wszystkich parametrów skuteczności, co wskazuje na korzyści terapeutyczne również w tej zaawansowanej grupie pacjentów.¹⁶

Analiza danych wykazała, że wysoka wyjściowa aktywność procesu martwiczo-zapalnego (>10 punktów w skali Knodella) wiązała się z większą poprawą histologiczną u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni nukleozydami. Podobnie, czynnikami predykcyjnymi lepszej odpowiedzi wirusologicznej w tej grupie pacjentów były: początkowa aktywność AlAT ≥2-krotnie przekraczająca górną granicę normy oraz początkowe miano DNA HBV ≤9,0 log10 kopii/ml, szczególnie u pacjentów z dodatnim antygenem HBeAg. ^{10) wiązała się z większą poprawą w ocenie histologicznej u pacjentów uprzednio nieleczonych nukleozydami. Początkowe aktywności AlAT były ≥ 2-krotnie od górnej granicy normy oraz początkowe wartości miana DNA HBV ≤ 9,0 log10 kopii/ml były związane z wyższym współczynnikiem odpowiedzi wirusologicznej na leczenie (48. tydzień – miano DNA HBV 17}

Warto podkreślić, że pomimo różnic w parametrach wyjściowych, u większości pacjentów leczonych entekawirem obserwowano zarówno poprawę histologiczną, jak i odpowiedź wirusologiczną, co potwierdza szerokie spektrum działania terapeutycznego leku.¹⁸