Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Etorykoksyb, jako selektywny inhibitor cyklooksygenazy-2 (COX-2), może wchodzić w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi, które należy uwzględnić podczas planowania terapii. Interakcje te można podzielić na farmakodynamiczne i farmakokinetyczne, o różnym stopniu istotności klinicznej.¹

Interakcje farmakodynamiczne

Doustne leki przeciwzakrzepowe: U pacjentów przyjmujących długotrwale warfarynę, podawanie etorykoksybu w dawce 120 mg na dobę wiązało się z istotnym zwiększeniem (o około 13%) międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) czasu protrombinowego. Dlatego też konieczne jest monitorowanie czasu protrombinowego u pacjentów otrzymujących produkty lecznicze o działaniu przeciwzakrzepowym, szczególnie w pierwszych dniach leczenia etorykoksybem lub przy modyfikacji jego dawki.²

Leki moczopędne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) i antagoniści receptora angiotensyny II: NLPZ, w tym etorykoksyb, mogą osłabiać działanie leków moczopędnych i innych leków przeciwnadciśnieniowych. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np. odwodnionych lub w wieku podeszłym) jednoczesne stosowanie inhibitora ACE lub antagonisty receptora angiotensyny II z lekami hamującymi cyklooksygenazę może prowadzić do dalszego upośledzenia funkcji nerek, włącznie z możliwością wystąpienia ostrej niewydolności nerek, która zwykle jest odwracalna. Dlatego też kombinację tych produktów leczniczych należy stosować z ostrożnością, szczególnie u osób starszych. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni, a czynność nerek powinna być monitorowana zarówno po rozpoczęciu leczenia skojarzonego, jak i okresowo w trakcie jego trwania.³

Kwas acetylosalicylowy: Badania na zdrowych ochotnikach wykazały, że etorykoksyb w dawce 120 mg raz na dobę w stanie równowagi stacjonarnej nie wpływał na działanie antyagregacyjne kwasu acetylosalicylowego (81 mg raz na dobę). Etorykoksyb może być stosowany jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób układu krążenia. Jednak jednoczesne stosowanie obu leków może zwiększać częstość występowania owrzodzeń przewodu pokarmowego i innych powikłań w porównaniu do monoterapii etorykoksybem. Nie zaleca się łączenia etorykoksybu z kwasem acetylosalicylowym w dawkach większych niż stosowane w profilaktyce chorób układu krążenia ani z innymi NLPZ.⁴

Cyklosporyna i takrolimus: Chociaż interakcje etorykoksybu z tymi lekami nie były bezpośrednio badane, wiadomo, że jednoczesne stosowanie cyklosporyny lub takrolimusu z NLPZ może nasilać nefrotoksyczność tych leków immunosupresyjnych. Z tego względu należy dokładnie monitorować czynność nerek podczas jednoczesnego podawania etorykoksybu z cyklosporyną lub takrolimusem.⁵

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ etorykoksybu na farmakokinetykę innych leków

Lit: NLPZ, w tym etorykoksyb, zmniejszają wydalanie litu przez nerki, co powoduje zwiększenie jego stężenia w osoczu. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie obu leków, należy regularnie kontrolować stężenie litu we krwi i odpowiednio dostosowywać jego dawkowanie, zarówno podczas terapii skojarzonej, jak i po odstawieniu NLPZ.⁶

Metotreksat: Przeprowadzono dwa badania oceniające wpływ etorykoksybu w dawkach 60 mg, 90 mg lub 120 mg, podawanego raz na dobę przez 7 dni, u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymujących metotreksat w dawkach 7,5-20 mg raz w tygodniu. Etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg nie wpływał na stężenie metotreksatu w osoczu ani na jego klirens nerkowy. W przypadku dawki 120 mg etorykoksybu wyniki były niejednoznaczne – w jednym badaniu nie stwierdzono wpływu na stężenie metotreksatu, natomiast w drugim zaobserwowano zwiększenie stężenia metotreksatu w osoczu o 28% i zmniejszenie klirensu nerkowego o 13%. Ze względu na potencjalne ryzyko toksyczności metotreksatu, pacjenci otrzymujący jednocześnie etorykoksyb i metotreksat powinni być ściśle monitorowani.⁷

Doustne leki antykoncepcyjne: Etorykoksyb w dawce 60 mg, stosowany jednocześnie z doustnym lekiem antykoncepcyjnym zawierającym 35 μg etynyloestradiolu (EE) i 0,5-1 mg noretyndronu przez 21 dni, powodował zwiększenie wartości AUC0-24h etynyloestradiolu w stanie stacjonarnym o 37%. Etorykoksyb w dawce 120 mg, podawany z tym samym lekiem antykoncepcyjnym jednocześnie lub w odstępie 12 godzin, powodował jeszcze większy wzrost AUC0-24h etynyloestradiolu – od 50% do 60%. Przy wyborze doustnego leku antykoncepcyjnego stosowanego jednocześnie z etorykoksybem należy uwzględnić to zwiększenie stężenia EE, ponieważ może ono prowadzić do zwiększonego ryzyka działań niepożądanych związanych z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, szczególnie żylnych incydentów zakrzepowych u kobiet z grupy ryzyka.⁸

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ): Podczas stosowania HTZ zawierającej skoniugowane estrogeny (np. PREMARIN w dawce 0,625 mg) jednocześnie z etorykoksybem w dawce 120 mg przez 28 dni, obserwowano znaczące zwiększenie średniej wartości AUC0-24h w stanie stacjonarnym dla niesprzężonych estrogenów: estronu (41%), ekwiliny (76%) i 17-β-estradiolu (22%). Wpływ etorykoksybu w dawkach 30 mg, 60 mg i 90 mg na stężenie estrogenów podczas długotrwałego leczenia nie został zbadany. Wpływ etorykoksybu w dawce 120 mg na ekspozycję na estrogeny był mniejszy o połowę niż obserwowany przy zwiększeniu dawki PREMARIN z 0,625 mg do 1,25 mg. Znaczenie kliniczne tych zmian nie jest znane, a jednoczesne stosowanie większych dawek PREMARIN z etorykoksybem nie zostało przebadane. Należy uwzględnić możliwość zwiększenia stężenia estrogenów przy wyborze pomenopauzalnej HTZ stosowanej jednocześnie z etorykoksybem, ponieważ mogłoby to zwiększyć ryzyko działań niepożądanych związanych z HTZ.⁹

Prednizon/prednizolon: W badaniach interakcji nie stwierdzono, aby etorykoksyb wywierał klinicznie istotny wpływ na farmakokinetykę prednizonu lub prednizolonu.¹⁰

Digoksyna: Etorykoksyb w dawce 120 mg raz na dobę, stosowany przez 10 dni u zdrowych ochotników, nie wpływał na AUC0-24h digoksyny w stanie stacjonarnym ani na jej wydalanie przez nerki. Obserwowano zwiększenie stężenia maksymalnego (Cmax) digoksyny (o około 33%), jednak zwykle nie miało to istotnego znaczenia klinicznego. Mimo to, pacjenci ze zwiększonym ryzykiem toksyczności digoksyny powinni być monitorowani podczas jednoczesnego przyjmowania etorykoksybu.¹¹

Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane przez sulfotransferazy

Etorykoksyb jest inhibitorem ludzkiej sulfotransferazy, szczególnie izoenzymu SULT1E1, co potwierdzono poprzez obserwowane zwiększenie stężenia etynyloestradiolu w surowicy. Ponieważ obecna wiedza na temat działania sulfotransferaz jest ograniczona, a badania nad ich klinicznym znaczeniem w metabolizmie wielu leków wciąż trwają, zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z innymi lekami metabolizowanymi głównie przez sulfotransferazy (np. salbutamol doustny, minoksydyl).¹²

Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P450

Na podstawie badań in vitro nie należy spodziewać się, że etorykoksyb hamuje izoenzymy cytochromu P450 (CYP), takie jak 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, którzy przyjmowali codziennie 120 mg etorykoksybu, nie stwierdzono zmian w aktywności wątrobowego izoenzymu CYP3A4, co oceniono za pomocą testu oddechowego po podaniu erytromycyny.¹³

Wpływ innych leków na farmakokinetykę etorykoksybu

Główny szlak metaboliczny etorykoksybu przebiega z udziałem enzymów układu CYP. Metabolizm etorykoksybu in vivo odbywa się głównie przy udziale CYP3A4. Badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 oraz CYP2C19 również mogą katalizować procesy głównego szlaku metabolicznego, jednak ich udział ilościowy nie został określony w badaniach in vivo.¹⁴

Ketokonazol: Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, podawany zdrowym ochotnikom w dawce 400 mg raz na dobę przez 11 dni, nie wpływał w sposób klinicznie istotny na farmakokinetykę pojedynczej dawki 60 mg etorykoksybu (zwiększenie AUC wynosiło 43%).¹⁵

Worykonazol i mikonazol: Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak worykonazol (doustnie) lub mikonazol (w postaci miejscowego żelu doustnego), z etorykoksybem powoduje niewielki wzrost ekspozycji na etorykoksyb, jednak według dostępnych danych naukowych zjawisko to nie ma znaczenia klinicznego.¹⁶

Ryfampicyna: Jednoczesne stosowanie etorykoksybu z ryfampicyną, silnym induktorem enzymów układu CYP, powoduje znaczące zmniejszenie stężenia etorykoksybu w osoczu (o 65%). Ta interakcja może prowadzić do nawrotu objawów choroby podczas jednoczesnego stosowania obu leków. Mimo tego nie zaleca się zwiększania dawki etorykoksybu, ponieważ nie przeprowadzono badań z ryfampicyną dla dawek wyższych niż zalecane w poszczególnych wskazaniach.¹⁷

Leki zobojętniające: Leki zobojętniające nie wpływają na farmakokinetykę etorykoksybu w sposób klinicznie istotny.¹⁸

Interakcje z alkoholem

Jednoczesne spożywanie alkoholu z etorykoksybem może zwiększać ryzyko działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, w tym owrzodzeń, krwawień i perforacji. Alkohol, podobnie jak NLPZ, może działać drażniąco na błonę śluzową żołądka i jelit, co w połączeniu z efektem hamowania syntezy prostaglandyn przez etorykoksyb może prowadzić do nasilenia uszkodzeń żołądkowo-jelitowych.

Ponadto, spożywanie alkoholu podczas terapii etorykoksybem może zwiększać ryzyko hepatotoksyczności, gdyż zarówno etorykoksyb, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie, głównie przez enzymy cytochromu P450. Pacjenci z chorobami wątroby są szczególnie narażeni na to działanie niepożądane.

Alkohol może również nasilać działanie hipotensyjne etorykoksybu, co może prowadzić do nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwnadciśnieniowe.

Z wymienionych powodów zaleca się ostrożność i najlepiej unikanie spożywania alkoholu podczas leczenia etorykoksybem, szczególnie u pacjentów z wywiadem choroby wrzodowej, zaburzeniami czynności wątroby lub stosujących leki przeciwnadciśnieniowe.

Tabela interakcji