Właściwości farmakokinetyczne etorykoksybu

Etorykoksyb, substancja czynna leku Egidon, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego działanie terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę procesów związanych z losami leku w organizmie.

Wchłanianie

Etorykoksyb cechuje się doskonałym wchłanianiem po podaniu doustnym, z całkowitą biodostępnością na poziomie około 100%. W warunkach stanu stacjonarnego, po podaniu dawki 120 mg raz na dobę osobom dorosłym na czczo, maksymalne stężenie w osoczu (średnia geometryczna Cmax = 3,6 μg/mL) osiągane jest po około 1 godzinie (Tmax). Średnia geometryczna pola pod krzywą (AUC0-24h) wynosi 37,8 μg∙h/mL. Istotnym aspektem farmakokinetyki etorykoksybu jest jej liniowość w całym zakresie dawek stosowanych klinicznie.¹

Interakcja etorykoksybu z pokarmem ma ograniczony wpływ na jego farmakokinetykę. Spożywanie leku z posiłkiem bogatotłuszczowym nie wpływa na wydłużenie czasu wchłaniania dawki 120 mg, jednak zmniejsza stopień wchłaniania, co objawia się 36% redukcją Cmax oraz wydłużeniem Tmax o 2 godziny. Te zmiany parametrów farmakokinetycznych nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego, dlatego w badaniach klinicznych etorykoksyb podawano niezależnie od posiłków.²

Dystrybucja

Po wchłonięciu do krwiobiegu, etorykoksyb w wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza – około 92% w zakresie stężeń od 0,05 μg/mL do 5 μg/mL. Objętość dystrybucji (Vdss) w stanie stacjonarnym wynosi u ludzi około 120 L, co świadczy o dobrym przenikaniu leku do tkanek. Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że etorykoksyb przenika przez barierę łożyska u szczurów i królików oraz przez barierę krew-mózg u szczurów.³

Metabolizm

Etorykoksyb podlega intensywnym przemianom metabolicznym w organizmie. Mniej niż 1% dawki wykrywane jest w moczu w postaci niezmienionej, co wskazuje na istotną rolę procesów metabolicznych w eliminacji leku. Główny szlak metaboliczny obejmuje powstawanie pochodnej 6′-hydroksymetylowej i jest katalizowany przez enzymy układu cytochromu P450. Badania wykazały, że kluczową rolę w metabolizmie etorykoksybu in vivo odgrywa izoenzym CYP3A4.⁴

Badania in vitro wskazują również na udział innych izoenzymów cytochromu P450 w głównym szlaku metabolicznym etorykoksybu, w tym CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19, jednak ich rola jakościowa in vivo nie została dokładnie zbadana.⁵

W organizmie ludzkim zidentyfikowano pięć metabolitów etorykoksybu. Najważniejszym z nich jest pochodna kwasu 6′-karboksylowego, powstająca w wyniku dalszego utleniania pochodnej 6′-hydroksymetylowej. Istotnym aspektem farmakodynamicznym jest fakt, że główne metabolity wykazują niewielką aktywność farmakologiczną lub jej brak – nie hamują znacząco COX-2 i nie wykazują aktywności hamującej względem COX-1.⁶

Eliminacja

Eliminacja etorykoksybu zachodzi niemal wyłącznie poprzez przemiany metaboliczne z następowym wydalaniem nerkowym metabolitów. Badania z użyciem znakowanego promieniotwórczo etorykoksybu (25 mg podane dożylnie zdrowym ochotnikom) wykazały, że 70% aktywności promieniotwórczej wykrywano w moczu, a 20% w kale, głównie w postaci metabolitów. Mniej niż 2% leku było wydalane w postaci niezmienionej.⁷

Po wielokrotnym podawaniu etorykoksybu w dawce 120 mg raz na dobę, stężenie w stanie stacjonarnym osiągane jest w ciągu 7 dni, ze wskaźnikiem kumulacji wynoszącym około 2, co odpowiada okresowi półtrwania fazy kumulacji wynoszącemu około 22 godzin. Klirens osoczowy dawki 25 mg podanej dożylnie oszacowano na około 50 mL/minutę.⁸

Farmakokinetyka etorykoksybu w grupach szczególnych

Pacjenci w podeszłym wieku

Analiza parametrów farmakokinetycznych u osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) wykazała, że profil farmakokinetyczny etorykoksybu jest zbliżony do profilu obserwowanego u osób młodszych. Nie ma zatem konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na wiek.⁹

Płeć

Farmakokinetyka etorykoksybu jest porównywalna u mężczyzn i kobiet, co oznacza brak istotnych klinicznie różnic w parametrach farmakokinetycznych związanych z płcią. Nie jest wymagana modyfikacja dawkowania związana z płcią pacjenta.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Stopień niewydolności wątroby ma istotny wpływ na farmakokinetykę etorykoksybu:

• Pacjenci z łagodną niewydolnością wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh), otrzymujący etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę, wykazywali zwiększone średnie AUC o 16% w porównaniu z osobami zdrowymi otrzymującymi taką samą dawkę.¹¹
• Pacjenci z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh) otrzymujący etorykoksyb w dawce 60 mg co drugi dzień mieli zbliżone średnie AUC do osób zdrowych otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę. Należy zauważyć, że nie przeprowadzono badań z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg raz na dobę w tej populacji.¹²
• Brak jest klinicznych lub farmakokinetycznych danych dotyczących stosowania etorykoksybu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (≥ 10 punktów wg skali Child-Pugh).¹³

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka jednorazowej dawki etorykoksybu 120 mg u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek wykazuje, że:

• Parametry farmakokinetyczne u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek nie różnią się znacząco od parametrów obserwowanych u osób zdrowych.¹⁴
• Pacjenci z krańcową niewydolnością nerek otrzymujący hemodializę również wykazują parametry farmakokinetyczne porównywalne do osób zdrowych.¹⁵
• Hemodializa nie wpływa znacząco na proces eliminacji etorykoksybu, a klirens kreatyniny podczas dializy wynosi około 50 mL/minutę.¹⁶

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Profil farmakokinetyczny etorykoksybu u dzieci poniżej 12 roku życia nie został zbadany. Natomiast przeprowadzono badania farmakokinetyczne u młodzieży (n = 16) w wieku od 12 do 17 lat, które wykazały, że:

• U młodzieży o masie ciała 40-60 kg otrzymującej etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę, farmakokinetyka była zbliżona do obserwowanej u dorosłych otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę.¹⁷
• U młodzieży o masie ciała większej niż 60 kg otrzymującej etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę, profil farmakokinetyczny również odpowiadał profilowi obserwowanemu u dorosłych otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę.¹⁸

Należy podkreślić, że nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności etorykoksybu u dzieci i młodzieży.¹⁹

Kluczowe parametry farmakokinetyczne etorykoksybu