Właściwości farmakokinetyczne etorykoksybu

Etorykoksyb, jako inhibitor COX-2, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego działanie farmakologiczne oraz zastosowanie kliniczne. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem najważniejszych parametrów i procesów biologicznych, którym podlega w organizmie człowieka.¹

Wchłanianie

Etorykoksyb charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Całkowita dostępność biologiczna po podaniu doustnym jest bardzo wysoka i wynosi około 100%. Po podaniu dawki 120 mg jeden raz na dobę osobom dorosłym na czczo, w stanie stacjonarnym, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga wartość 3,6 µg/ml (średnia geometryczna) i pojawia się stosunkowo szybko – po około 1 godzinie (Tmax). Pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC0-24h) wynosi średnio 37,8 µg∙h/ml. W zakresie dawek stosowanych klinicznie etorykoksyb wykazuje farmakokinetykę liniową.²

Wpływ posiłków na wchłanianie etorykoksybu jest nieznaczny i klinicznie nieistotny. Podawanie leku z posiłkiem wysokotłuszczowym nie wpływa na wydłużenie czasu wchłaniania etorykoksybu w dawce 120 mg, jednak stopień wchłaniania ulega pewnemu zmniejszeniu, co objawia się redukcją Cmax o 36% i wydłużeniem Tmax o 2 godziny. Należy podkreślić, że różnice te nie mają istotnego znaczenia klinicznego, a w badaniach klinicznych etorykoksyb był podawany niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

Etorykoksyb charakteryzuje się wysokim wiązaniem z białkami osocza – wynoszącym około 92% w zakresie stężeń od 0,05 µg/ml do 5 µg/ml. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss) wynosi u ludzi około 120 l, co wskazuje na dobre przenikanie leku do tkanek.⁴

W badaniach na zwierzętach wykazano, że etorykoksyb dobrze przenika przez bariery biologiczne. Lek przechodzi przez barierę łożyskową u szczurów i królików oraz przez barierę krew-mózg u szczurów, co może mieć znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży.⁵

Metabolizm

Etorykoksyb podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Mniej niż 1% dawki wykrywane jest w moczu w postaci niezmienionej, co świadczy o znacznym udziale metabolizmu w eliminacji leku. Główny szlak metaboliczny obejmuje powstawanie pochodnej 6′-hydroksymetylowej i jest katalizowany przez enzymy cytochromu P450, głównie CYP3A4.⁶

Badania in vitro wskazują, że w metabolizmie etorykoksybu mogą uczestniczyć również inne izoenzymy cytochromu P450, takie jak CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19, które także katalizują główny szlak metaboliczny. Jednakże ich rzeczywista rola jakościowa in vivo nie została dokładnie zbadana.⁷

U ludzi zidentyfikowano pięć metabolitów etorykoksybu. Głównym z nich jest pochodna etorykoksybu – kwas 6′-karboksylowy, który powstaje w wyniku dalszego utleniania pochodnej 6′-hydroksymetylowej. Istotne jest, że główne metabolity nie wykazują wymiernego działania farmakologicznego lub wykazują jedynie słabe działanie jako inhibitory COX-2. Co ważne z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania, żaden z tych metabolitów nie hamuje izoformy COX-1.⁸

Eliminacja

Po dożylnym podaniu 25 mg znakowanego promieniotwórczo etorykoksybu ochotnikom, 70% aktywności promieniotwórczej wykrywano w moczu, a 20% w kale, głównie w postaci metabolitów. Jedynie niewielka ilość leku (mniej niż 2%) jest wydalana w postaci niezmienionej.⁹

Eliminacja etorykoksybu odbywa się prawie wyłącznie poprzez przemiany metaboliczne, a następnie wydalanie nerkowe metabolitów. Charakterystyczny dla etorykoksybu jest długi okres półtrwania, co pozwala na stosowanie dawkowania raz na dobę. Stężenia etorykoksybu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 7 dni przyjmowania leku w dawce 120 mg raz na dobę, ze wskaźnikiem kumulacji wynoszącym około 2, co odpowiada okresowi półtrwania fazy kumulacji wynoszącemu około 22 godzin. Klirens osoczowy dawki 25 mg podanej dożylnie określono na około 50 ml/min.¹⁰

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka etorykoksybu u osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) jest bardzo zbliżona do farmakokinetyki u osób młodych. Nie jest zatem konieczne dostosowywanie dawki wyłącznie ze względu na wiek pacjenta.¹¹

Wpływ płci

Nie odnotowano istotnych różnic w farmakokinetyce etorykoksybu pomiędzy mężczyznami a kobietami. Parametry farmakokinetyczne u obu płci są porównywalne, co oznacza, że modyfikacja dawkowania ze względu na płeć nie jest konieczna.¹²

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzenia czynności wątroby na farmakokinetykę etorykoksybu jest zróżnicowany w zależności od stopnia niewydolności:¹³

• Pacjenci z łagodną niewydolnością wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) otrzymujący etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę wykazują zwiększone średnie AUC o 16% w porównaniu z osobami zdrowymi otrzymującymi taką samą dawkę.¹⁴
• Pacjenci z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh) otrzymujący etorykoksyb w dawce 60 mg co drugi dzień mają zbliżone średnie AUC do osób zdrowych otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę. Należy zauważyć, że nie przeprowadzono badań z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg raz na dobę w tej populacji pacjentów.¹⁵
• Brak jest klinicznych lub farmakokinetycznych danych dotyczących stosowania etorykoksybu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (≥10 punktów wg skali Child-Pugh), co stanowi przeciwwskazanie do stosowania tego leku w tej grupie pacjentów.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka pojedynczej dawki etorykoksybu 120 mg u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek oraz u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek otrzymujących hemodializę nie różniła się znacząco od farmakokinetyki u osób zdrowych. Hemodializa nie wpływa znacząco na proces eliminacji leku (klirens kreatyniny podczas dializy wynosił około 50 ml/min). Te dane wskazują, że nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z niewydolnością nerek, jednak należy pamiętać o uwzględnieniu przeciwwskazań i ostrzeżeń dotyczących stosowania etorykoksybu w określonych przypadkach niewydolności nerek.¹⁷

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące farmakokinetyki etorykoksybu w populacji pediatrycznej są ograniczone. Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u dzieci poniżej 12 roku życia.<sup data-drug="Edolox" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dzieci i młodzież: nie badano farmakokinetyki etorykoksybu u dzieci (18

W badaniu przeprowadzonym w grupie młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat, n=16) wykazano, że farmakokinetyka etorykoksybu jest porównywalna z farmakokinetyką u dorosłych, przy zastosowaniu następującego schematu dawkowania:¹⁹

• U osób o masie ciała 40 do 60 kg – etorykoksyb w dawce 60 mg, jeden raz na dobę
• U osób o masie ciała większej niż 60 kg – etorykoksyb w dawce 90 mg, jeden raz na dobę

Farmakokinetyka w tych grupach była zbliżona do farmakokinetyki u osób dorosłych otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg, jeden raz na dobę. Należy jednak podkreślić, że nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności etorykoksybu u dzieci i młodzieży.²⁰