Właściwości farmakodynamiczne
Edolox 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Etorykoksyb, substancja czynna leku Edolox, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako niesteroidowe leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, w podgrupie koksybów, oznaczonej kodem ATC: M01AH05. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych etorykoksybu z uwzględnieniem mechanizmu działania oraz danych dotyczących skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa stosowania.¹

Mechanizm działania

Etorykoksyb działa jako wybiórczy inhibitor cyklooksygenazy-2 (COX-2) w zakresie dawek stosowanych klinicznie. Badania z zakresu farmakologii klinicznej wykazały, że etorykoksyb w dawkach do 150 mg na dobę powoduje zależne od dawki hamowanie COX-2 bez wpływu na aktywność COX-1. Ważną cechą tego mechanizmu działania jest brak hamowania syntezy prostaglandyn w żołądku oraz brak wpływu na czynność płytek krwi.²

Cyklooksygenaza jest enzymem odpowiedzialnym za syntezę prostaglandyn, przy czym występuje w dwóch izoformach: COX-1 i COX-2. COX-2 jest izoenzymem indukowanym przez czynniki prozapalne i odgrywa kluczową rolę w syntezie prostanoidowych mediatorów bólu, stanu zapalnego oraz gorączki. Poza tym, COX-2 uczestniczy w procesach fizjologicznych takich jak:

• owulacja
• zagnieżdżanie się komórki jajowej
• zamknięcie przewodu tętniczego u płodu
• regulacja czynności nerek
• regulacja funkcji ośrodkowego układu nerwowego (w tym indukcja gorączki, percepcja bólu i funkcje poznawcze)

³

COX-2 może także odgrywać rolę w procesie gojenia się wrzodów trawiennych. Izoenzym ten wykryto w tkankach otaczających wrzody żołądka, jednak nie ustalono jednoznacznie związku między aktywnością COX-2 a procesem gojenia wrzodów u ludzi.⁴

Skuteczność kliniczna

Choroba zwyrodnieniowa stawów (ChZS)

W badaniach klinicznych u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów etorykoksyb w dawce 60 mg, podawany raz na dobę, wykazywał znamienną skuteczność w zmniejszaniu nasilenia bólu oraz poprawę w subiektywnej ocenie przebiegu choroby dokonywanej przez pacjentów. Korzystne działanie produktu było obserwowane już w drugiej dobie leczenia i utrzymywało się przez długi okres – do 52 tygodni terapii.⁵

Badania z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg podawanego raz na dobę również wykazały większą skuteczność w porównaniu do placebo w 12-tygodniowym okresie leczenia. W badaniach porównujących różne dawki, etorykoksyb w dawce 60 mg wykazywał istotnie większą skuteczność niż dawka 30 mg dla wszystkich trzech pierwszorzędowych punktów końcowych w 6-tygodniowym okresie leczenia. Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność etorykoksybu w dawce 30 mg w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk.⁶

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)

W badaniach klinicznych u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg, podawany raz na dobę, wykazywał znamienną skuteczność w zmniejszaniu nasilenia bólu, stanu zapalnego oraz poprawę zdolności do poruszania się. Korzystny efekt terapeutyczny utrzymywał się w całym 12-tygodniowym okresie leczenia.⁷

W badaniu porównującym dawki 60 mg i 90 mg, obie dawki etorykoksybu okazały się skuteczniejsze niż placebo. Ponadto, dawka 90 mg wykazała większą skuteczność niż dawka 60 mg w ogólnej ocenie bólu dokonywanej przez pacjentów (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm), ze średnią poprawą -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm).⁸

Dna moczanowa

U pacjentów z ostrymi zaostrzeniami dny moczanowej etorykoksyb w dawce 120 mg, podawany raz na dobę przez 8 dni, skutecznie łagodził umiarkowany i ciężki ból stawów oraz stan zapalny, wykazując skuteczność porównywalną do indometacyny podawanej w dawce 50 mg trzy razy na dobę. Działanie przeciwbólowe etorykoksybu obserwowano już po czterech godzinach od rozpoczęcia leczenia.⁹

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

W leczeniu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa etorykoksyb w dawce 90 mg, podawany raz na dobę, wykazywał znamienną skuteczność w zmniejszaniu bólu kręgosłupa, stanu zapalnego, zesztywnienia oraz poprawę funkcji ruchowych. Korzyści kliniczne ze stosowania etorykoksybu obserwowano już w drugim dniu po rozpoczęciu leczenia i utrzymywały się przez cały 52-tygodniowy okres terapii.¹⁰

W badaniu porównującym dawki 60 mg i 90 mg, obie dawki etorykoksybu wykazały podobną skuteczność w porównaniu do naproksenu w dawce 1000 mg na dobę. U pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedniej odpowiedzi terapeutycznej po zastosowaniu dawki 60 mg przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg na dobę powodowało dodatkową poprawę w zakresie nasilenia bólu kręgosłupa (mierzoną na wizualnej skali analogowej 0-100 mm), ze średnią poprawą o -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm, -0,52 mm).¹¹

Ból pooperacyjny

W badaniu klinicznym dotyczącym bólu pooperacyjnego po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawany raz na dobę przez maksymalnie 3 dni wykazał znaczącą skuteczność przeciwbólową. W podgrupie pacjentów z umiarkowanym bólem w chwili rozpoczęcia badania, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było:

• porównywalne ze skutecznością ibuprofenu w dawce 600 mg (16,11 vs 16,39; p=0,722)
• znacząco silniejsze od działania paracetamolu z kodeiną w dawce 600 mg/60 mg (11,00; p<0,001)
• znacząco silniejsze od placebo (6,84; p<0,001)

Powyższe wyniki uzyskano na podstawie pomiaru zmniejszenia nasilenia bólu w okresie pierwszych 6 godzin (TOPAR6).<sup data-drug="Edolox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia pooperacyjnego bólu związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez maksymalnie 3 dni. W podgrupie pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania ból miał nasilenie umiarkowane, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 względem 16,39; P=0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu/kodeiny w dawce 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) i placebo (6,84; P12

Odsetek pacjentów, którzy wymagali zastosowania leku doraźnego w okresie pierwszych 24 godzin dawkowania wynosił:

• 40,8% w grupie przyjmującej etorykoksyb 90 mg
• 25,5% w grupie otrzymującej ibuprofen 600 mg co 6 godzin
• 46,7% w grupie otrzymującej paracetamol/kodeinę 600 mg/60 mg co 6 godzin
• 76,2% w grupie placebo

W tym badaniu mediana czasu do wystąpienia działania etorykoksybu w dawce 90 mg (definiowana jako zauważalne złagodzenie bólu) wynosiła 28 minut od przyjęcia dawki.¹³

Bezpieczeństwo stosowania

Szczegółowe dane dotyczące profilu bezpieczeństwa etorykoksybu pochodzą z wielonarodowościowego długotrwałego programu klinicznego MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term), który porównywał etorykoksyb z diklofenakiem u pacjentów z zapaleniem stawów. Program ten składał się z trzech badań z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną leczoną aktywnym komparatorem: MEDAL, EDGE II oraz EDGE.¹⁴

Badanie MEDAL było ukierunkowane na ocenę wyników dla układu sercowo-naczyniowego i objęło 17 804 pacjentów z ChZS oraz 5 700 pacjentów z RZS. Pacjenci otrzymywali etorykoksyb w dawce 60 mg (ChZS) lub 90 mg (ChZS oraz RZS) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres trwający średnio 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca). W tym badaniu rejestrowano wyłącznie ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.¹⁵

Badania EDGE i EDGE II skupiały się na porównaniu tolerancji etorykoksybu i diklofenaku przez układ żołądkowo-jelitowy:

• Badanie EDGE objęło 7 111 pacjentów z ChZS leczonych etorykoksybem w dawce 90 mg na dobę (dawka przekraczająca 1,5 razy dawkę zalecaną w ChZS) lub diklofenakiem w dawce 150 mg na dobę przez okres średnio 9,1 miesiąca (maksymalnie 16,6 miesiąca, mediana 11,4 miesiąca).
• Badanie EDGE II objęło 4 086 pacjentów z RZS leczonych etorykoksybem w dawce 90 mg na dobę lub diklofenakiem w dawce 150 mg na dobę przez okres średnio 19,2 miesiąca (maksymalnie 33,1 miesiąca, mediana 24 miesiące).

¹⁶

W łącznym programie MEDAL wzięło udział 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS, którzy byli leczeni przez okres wynoszący średnio 17,9 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 16,3 miesiąca), przy czym około 12 800 pacjentów było leczonych przez ponad 24 miesiące. Pacjenci włączeni do programu prezentowali szerokie spektrum czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i żołądkowo-jelitowego. Z badania wykluczono pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego oraz tych, u których w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania wykonano operację pomostowania tętnicy wieńcowej lub przezskórną interwencję wieńcową. W trakcie badania dozwolone było stosowanie leków gastroprotekcyjnych oraz małych dawek kwasu acetylosalicylowego.¹⁷

Wyniki bezpieczeństwa ogólnego

W programie MEDAL nie stwierdzono znaczących różnic między etorykoksybem a diklofenakiem w częstości występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Zaobserwowano natomiast różnice w zakresie innych działań niepożądanych:

• Działania niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek były częstsze w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku, a działanie to było zależne od dawki.
• Działania niepożądane dotyczące układu żołądkowo-jelitowego i wątroby występowały znacznie częściej u pacjentów leczonych diklofenakiem w porównaniu do etorykoksybu.

W badaniach EDGE i EDGE II częstość występowania działań niepożądanych, jak również działań niepożądanych uznanych za ciężkie lub prowadzących do przerwania leczenia w badaniu MEDAL, była większa w grupie otrzymującej etorykoksyb niż diklofenak.¹⁸

Bezpieczeństwo dla układu sercowo-naczyniowego

Częstość występowania potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (obejmujących zdarzenia sercowe, naczyniowo-mózgowe i w obrębie naczyń obwodowych) była porównywalna w grupie leczonej etorykoksybem i diklofenakiem. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w częstości występowania zdarzeń zakrzepowych między tymi lekami w żadnej z badanych podgrup, uwzględniających pacjentów z różnym wyjściowym poziomem ryzyka sercowo-naczyniowego. Porównywane oddzielnie wartości ryzyka względnego dla potwierdzonych ciężkich zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu w dawce 60 mg lub 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg były podobne.¹⁹