Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania etorykoksybu przeprowadzone na różnych modelach zwierzęcych dostarczyły istotnych danych dotyczących bezpieczeństwa tego leku w zakresie potencjalnego działania genotoksycznego, rakotwórczego, wpływu na przewód pokarmowy, układ rozrodczy oraz inne układy narządowe. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę dostępnych danych z badań przedklinicznych.¹

Działanie genotoksyczne i rakotwórcze

W przeprowadzonych badaniach nieklinicznych nie stwierdzono genotoksycznego działania etorykoksybu, co wskazuje na brak potencjału wywoływania uszkodzeń materiału genetycznego. W zakresie potencjalnego działania rakotwórczego wyniki różniły się w zależności od gatunku zwierząt doświadczalnych.²

W badaniach przeprowadzonych na myszach etorykoksyb nie wykazywał działania rakotwórczego. Natomiast u szczurów otrzymujących etorykoksyb raz na dobę przez około 2 lata, w dawkach przekraczających ponad 2-krotnie dobową dawkę stosowaną u ludzi (90 mg), w oparciu o ekspozycję układową, zaobserwowano powstawanie gruczolaków wątrobowokomórkowych oraz gruczolaków pęcherzykowych tarczycy.³

Istotne jest podkreślenie, że zaobserwowane u szczurów gruczolaki wątrobowokomórkowe oraz gruczolaki pęcherzykowe tarczycy są następstwem indukcji enzymu CYP w wątrobie szczurów, zachodzącego w mechanizmie swoistym dla tego gatunku. W przeciwieństwie do szczurów, etorykoksyb nie powoduje indukcji CYP3A w wątrobie u ludzi, co wskazuje na gatunkowo-specyficzny mechanizm działania rakotwórczego, bez bezpośredniego przełożenia na ryzyko u człowieka.⁴

Wpływ na przewód pokarmowy

Badania przedkliniczne wykazały zależność między toksycznym działaniem etorykoksybu na przewód pokarmowy a zwiększeniem dawki i wydłużeniem okresu ekspozycji. Obserwacje te przeprowadzono w różnych modelach czasowych badań toksyczności:⁵

• W 14-tygodniowym badaniu toksyczności – etorykoksyb powodował owrzodzenia przewodu pokarmowego u szczurów, gdy jego stężenie przekraczało poziom osiągany po podaniu dawek terapeutycznych u ludzi⁶
• W dłuższych badaniach trwających 53 i 106 tygodni – owrzodzenia przewodu pokarmowego u szczurów obserwowano również przy stężeniach porównywalnych do osiąganych po podaniu dawek terapeutycznych u ludzi⁷

W badaniach na psach obserwowano zaburzenia czynności nerek i przewodu pokarmowego, gdy stężenie etorykoksybu było większe od stężeń terapeutycznych stosowanych u ludzi.⁸

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania toksycznego wpływu etorykoksybu na reprodukcję przeprowadzone na szczurach nie wykazały działania teratogennego przy stosowaniu dawek do 15 mg/kg na dobę, co stanowi około 1,5-krotność dawki dobowej stosowanej u ludzi (90 mg) w oparciu o narażenie układowe.⁹

U królików obserwowano natomiast zwiększenie występowania zaburzeń układu sercowo-naczyniowego przy poziomie narażenia mniejszym niż narażenie kliniczne podczas stosowania u ludzi dawki dobowej 90 mg. Jednocześnie odnotowano występowanie deformacji zewnętrznych bądź w obrębie układu kostnego płodów, które jednak nie były związane ze stosowanym leczeniem.¹⁰

Zarówno u szczurów, jak i u królików stwierdzono zwiększenie częstości wczesnych poronień przy narażeniu większym lub równym 1,5-krotności narażenia terapeutycznego u ludzi.¹¹

Przenikanie do mleka matki i wpływ na potomstwo

Wykazano, że etorykoksyb przenika do mleka samic szczurów, osiągając w nim stężenie 2-krotnie wyższe od stężenia w osoczu. U młodych szczurów karmionych mlekiem samic, którym podawano etorykoksyb w okresie laktacji, zaobserwowano zmniejszenie masy ciała.¹²