Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Etorykoksyb, jako substancja aktywna zawarta w produkcie leczniczym Edolox, wchodzi w szereg interakcji z innymi lekami, które mogą mieć istotne znaczenie kliniczne. Interakcje te można podzielić na farmakodynamiczne i farmakokinetyczne, a ich znajomość jest kluczowa dla bezpiecznego stosowania produktu.¹

Interakcje farmakodynamiczne

Doustne leki przeciwzakrzepowe – u pacjentów długotrwale przyjmujących warfarynę, stosowanie etorykoksybu w dawce 120 mg na dobę prowadziło do znaczącego zwiększenia (o około 13%) międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) czasu protrombinowego. Z tego powodu konieczne jest monitorowanie czasu protrombinowego u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe, zwłaszcza w początkowym okresie terapii etorykoksybem lub po modyfikacji jego dawkowania.²

Leki moczopędne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) i antagoniści receptora angiotensyny II – niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym etorykoksyb, mogą osłabiać działanie leków moczopędnych i innych leków przeciwnadciśnieniowych. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np. odwodnionych lub osób starszych), ponieważ jednoczesne stosowanie inhibitora ACE lub antagonisty receptora angiotensyny II z lekami hamującymi cyklooksygenazę może prowadzić do dalszego pogorszenia czynności nerek, włącznie z możliwością wywołania ostrej niewydolności nerek. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni, a w przypadku leczenia skojarzonego wskazane jest monitorowanie czynności nerek, szczególnie na początku terapii i później w regularnych odstępach czasu.³

Kwas acetylosalicylowy – etorykoksyb (120 mg raz na dobę) nie wywiera wpływu na działanie przeciwpłytkowe małych dawek kwasu acetylosalicylowego (81 mg raz na dobę) i może być stosowany jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego podawanymi w profilaktyce chorób układu krążenia. Należy jednak pamiętać, że takie skojarzenie zwiększa ryzyko owrzodzeń przewodu pokarmowego lub innych zaburzeń w porównaniu do monoterapii etorykoksybem. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania etorykoksybu z kwasem acetylosalicylowym w dawkach większych niż profilaktyczne lub z innymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi.⁴

Cyklosporyna i takrolimus – chociaż interakcje etorykoksybu z tymi lekami nie były bezpośrednio badane, wiadomo, że jednoczesne stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych z cyklosporyną lub takrolimusem może nasilać nefrotoksyczne działanie tych ostatnich. W przypadku takiego skojarzenia należy monitorować czynność nerek.⁵

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ etorykoksybu na parametry farmakokinetyczne innych leków

Lit – niesteroidowe leki przeciwzapalne zmniejszają wydalanie litu przez nerki, zwiększając tym samym jego stężenie w osoczu. W przypadku jednoczesnego stosowania etorykoksybu z litem należy kontrolować stężenie litu we krwi i dostosowywać jego dawkę zarówno podczas terapii skojarzonej, jak i po odstawieniu etorykoksybu.⁶

Metotreksat – przeprowadzono badania z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, przyjmujących etorykoksyb w dawkach 60 mg, 90 mg lub 120 mg raz na dobę przez 7 dni, jednocześnie z metotreksatem w dawkach od 7,5 mg do 20 mg raz w tygodniu. Etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg nie wpływał na stężenie metotreksatu w osoczu ani na jego klirens nerkowy. W przypadku stosowania dawki 120 mg etorykoksybu wyniki były niejednoznaczne – w jednym badaniu nie zaobserwowano wpływu na parametry farmakokinetyczne metotreksatu, natomiast w drugim odnotowano zwiększenie stężenia metotreksatu w osoczu o 28% i zmniejszenie jego klirensu nerkowego o 13%. Ze względu na ryzyko toksyczności metotreksatu, pacjenci stosujący jednocześnie etorykoksyb i metotreksat powinni być obserwowani.⁷

Doustne leki antykoncepcyjne – etorykoksyb wpływa na farmakokinetykę składników doustnych środków antykoncepcyjnych. W dawce 60 mg, stosowany jednocześnie z doustnym lekiem antykoncepcyjnym zawierającym 35 mikrogramów etynyloestradiolu (EE) i 0,5 do 1 mg noretyndronu, zwiększa wartość AUC0-24h etynyloestradiolu w stanie stacjonarnym o 37%. Jeszcze silniejszy efekt (50-60% wzrost AUC0-24h) obserwuje się przy dawce 120 mg etorykoksybu. Przy wyborze doustnego leku antykoncepcyjnego stosowanego jednocześnie z etorykoksybem należy uwzględnić to zwiększenie stężenia etynyloestradiolu, które może podnosić ryzyko działań niepożądanych związanych z antykoncepcją hormonalną, takich jak żylne incydenty zakrzepowe u kobiet z grupy ryzyka.⁸

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) – stosowanie etorykoksybu w dawce 120 mg jednocześnie z hormonalną terapią zastępczą zawierającą skoniugowane estrogeny (np. PREMARIN™ 0,625 mg) przez 28 dni prowadzi do zwiększenia średniej wartości AUC0-24h w stanie stacjonarnym niesprzężonych estrogenów: estronu (41%), ekwiliny (76%) i 17-β-estradiolu (22%). Wpływ etorykoksybu w dawkach 30 mg, 60 mg i 90 mg na parametry farmakokinetyczne preparatów HTZ podczas długotrwałej terapii nie został zbadany. Efekt dawki 120 mg etorykoksybu na AUC0-24h estrogenowych składników leku PREMARIN był mniejszy o połowę niż obserwowany przy samodzielnym zwiększeniu dawki PREMARIN z 0,625 do 1,25 mg. Znaczenie kliniczne tych danych nie jest znane, jednakże przy wyborze pomenopauzalnej hormonalnej terapii zastępczej stosowanej jednocześnie z etorykoksybem należy wziąć pod uwagę możliwość zwiększenia stężenia estrogenów i związanego z tym ryzyka działań niepożądanych.⁹

Prednizon lub prednizolon – badania kliniczne dotyczące interakcji wykazały, że etorykoksyb nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę prednizonu lub prednizolonu.¹⁰

Digoksyna – etorykoksyb w dawce 120 mg, stosowany raz na dobę przez 10 dni u zdrowych ochotników, nie wpływał w stanie stacjonarnym na wartość AUC0-24h digoksyny ani na jej wydalanie przez nerki. Zaobserwowano natomiast zwiększenie stężenia maksymalnego (Cmax) digoksyny o około 33%, co u większości pacjentów nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Należy jednak monitorować pacjentów ze zwiększonym ryzykiem toksyczności digoksyny podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu.¹¹

Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane z udziałem sulfotransferaz

Etorykoksyb jest inhibitorem ludzkiej sulfotransferazy, szczególnie jej izoenzymu SULT1E1, i wykazano, że zwiększa stężenie etynyloestradiolu w surowicy. Ze względu na ograniczoną wiedzę na temat działania sulfotransferaz i trwające badania nad ich znaczeniem klinicznym w metabolizmie wielu leków, zalecane jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z innymi lekami metabolizowanymi głównie przez sulfotransferazy (np. salbutamol doustny, minoksydyl).¹²

Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane z udziałem izoenzymów cytochromu P

Badania in vitro wykazały, że etorykoksyb nie hamuje izoenzymów cytochromu P450 (CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4. Potwierdzają to badania u zdrowych ochotników, u których etorykoksyb w dawce 120 mg raz na dobę nie zmieniał aktywności wątrobowego izoenzymu CYP3A4, co oceniono za pomocą testu oddechowego po podaniu erytromycyny.¹³

Wpływ innych leków na farmakokinetyczne etorykoksybu

Główny szlak metaboliczny etorykoksybu przebiega z udziałem enzymów układu CYP. In vivo etorykoksyb jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Badania in vitro wskazują również na możliwy udział CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 oraz CYP2C19 w głównym szlaku metabolicznym, choć stopień ich zaangażowania nie został dokładnie określony w badaniach in vivo.¹⁴

Ketokonazol – ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, stosowany u zdrowych ochotników w dawce 400 mg raz na dobę przez 11 dni, nie wpływał w sposób klinicznie istotny na farmakokinetykę pojedynczej dawki 60 mg etorykoksybu (zwiększenie AUC o 43%).¹⁵

Worykonazol i mikonazol – jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak worykonazol (doustnie) lub mikonazol (miejscowy żel doustny), z etorykoksybem powoduje niewielki wzrost ekspozycji na etorykoksyb, jednak dostępne dane naukowe wskazują, że efekt ten nie ma znaczenia klinicznego.¹⁶

Ryfampicyna – ryfampicyna, silny induktor enzymów układu CYP, stosowana jednocześnie z etorykoksybem, powoduje zmniejszenie stężenia etorykoksybu w osoczu o 65%. Ta interakcja może prowadzić do nawrotu objawów choroby. Nie zaleca się jednak zwiększania dawki etorykoksybu w takim przypadku, ponieważ nie przeprowadzono badań nad bezpieczeństwem stosowania produktu w połączeniu z ryfampicyną w dawkach większych niż standardowo zalecane w poszczególnych wskazaniach.¹⁷

Leki zobojętniające – leki zobojętniające sok żołądkowy nie wpływają w sposób klinicznie istotny na farmakokinetykę etorykoksybu.¹⁸

Interakcje z alkoholem

Jednoczesne spożywanie alkoholu i stosowanie etorykoksybu (Edolox) może wiązać się z podwyższonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie w obrębie przewodu pokarmowego. Alkohol etylowy może nasilać drażniące działanie etorykoksybu na błonę śluzową żołądka i zwiększać ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego. Ponadto, etorykoksyb podobnie jak inne niesteroidowe leki przeciwzapalne może w połączeniu z alkoholem zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby.¹⁹

Należy również pamiętać, że etorykoksyb jest metabolizowany w wątrobie przy udziale enzymów CYP, a alkohol może wpływać na aktywność tych enzymów. Chociaż brak jest szczegółowych badań dotyczących bezpośrednich interakcji etorykoksybu z alkoholem, ze względów bezpieczeństwa zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii tym lekiem.²⁰

Tabela interakcji