Właściwości farmakokinetyczne leku Durogesic

Lek Durogesic, zawierający fentanyl w postaci systemu transdermalnego (plastra), charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które wpływają na jego skuteczność terapeutyczną i bezpieczeństwo stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych właściwości, uwzględniający procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku.¹

Wchłanianie

System transdermalny Durogesic umożliwia stałe dostarczanie fentanylu do krążenia ogólnoustrojowego przez 72 godziny. Mechanizm wchłaniania przebiega wieloetapowo – po aplikacji plastra fentanyl jest wchłaniany przez skórę, gdzie początkowo kumuluje się w jej zewnętrznych warstwach, a następnie przedostaje się do krążenia systemowego. Za względnie stałą szybkość uwalniania odpowiadają dwa główne czynniki: matryca polimerowa plastra oraz proces dyfuzji fentanylu przez warstwy skóry. Uwalnianie substancji czynnej zachodzi dzięki gradientowi stężeń między plastrem a mniejszym stężeniem w skórze.²

Biodostępność fentanylu po aplikacji systemu transdermalnego jest wysoka i wynosi średnio 92%. Po pierwszym zastosowaniu leku Durogesic stężenie fentanylu w surowicy krwi zwiększa się stopniowo, osiągając stabilizację między 12 a 24 godziną i utrzymując się na względnie stałym poziomie przez 72 godziny. Stan równowagi dynamicznej stężenia fentanylu jest osiągany na końcu drugiej 72-godzinnej aplikacji i utrzymuje się podczas dalszych aplikacji plastra o tej samej wielkości.³

Istotnym zjawiskiem jest kumulacja leku przy regularnym stosowaniu. Wartości AUC (pole pod krzywą stężenia leku we krwi w funkcji czasu) i Cₘₐₓ (maksymalne stężenie leku) w stanie stacjonarnym są o około 40% większe niż po jednorazowym podaniu. Stężenia w stanie stacjonarnym są determinowane przez osobniczą zmienność przepuszczalności skóry i procesów wydalania fentanylu, co skutkuje dużą zmiennością osobniczą stężeń w osoczu.⁴

Warto zauważyć, że według modelu farmakokinetycznego, wcześniejsza wymiana plastra (po 24 godzinach zamiast zalecanych 72 godzin) może prowadzić do zwiększenia stężenia fentanylu w surowicy o 14% (zakres 0-26%). Dodatkowo, istotny wpływ na wchłanianie ma temperatura skóry. Jej wzrost, np. przez przyłożenie poduszki elektrycznej w miejscu aplikacji plastra, może znacząco zwiększyć ekspozycję na fentanyl – nawet o 2,2 razy wartość AUC, a średnie stężenie może wzrosnąć o 61%.⁵

Dystrybucja

Po przedostaniu się do krążenia, fentanyl charakteryzuje się szybką dystrybucją do różnych tkanek i narządów. Świadczy o tym duża objętość dystrybucji wynosząca od 3 do 10 l/kg po podaniu dożylnym. Fentanyl wykazuje istotną kumulację w mięśniach szkieletowych i tkance tłuszczowej, skąd jest powoli uwalniany do krwi.⁶

U pacjentów onkologicznych leczonych transdermalnym fentanylem wiązanie z białkami osocza jest znaczące i wynosi około 95% (zakres 77-100%). Fentanyl charakteryzuje się dobrą penetracją przez bariery biologiczne – łatwo przechodzi przez barierę krew-mózg, co tłumaczy jego silne działanie ośrodkowe. Ponadto przenika przez łożysko i jest wydzielany do mleka matki, co ma istotne znaczenie kliniczne.⁷

Metabolizm

Fentanyl jest lekiem o dużym klirensie, który podlega szybkiemu i intensywnemu metabolizmowi, przede wszystkim za pośrednictwem enzymów wątrobowych z grupy cytochromu P450, podtypu CYP3A4. Głównym metabolitem jest norfentanyl, który podobnie jak inne metabolity, nie wykazuje aktywności farmakologicznej.⁸

Istotne jest, że skóra nie bierze udziału w metabolizmie fentanylu podawanego przezskórnie. Potwierdzają to zarówno analizy ludzkich keratynocytów, jak i badania kliniczne, w których wykazano, że 92% dawki dostarczanej przez system transdermalny pojawia się w krążeniu ustrojowym w postaci niezmienionego fentanylu.⁹

Eliminacja

Po 72-godzinnej aplikacji systemu transdermalnego, średni okres półtrwania fentanylu wynosi 20-27 godzin. Jest to wartość 2-3 razy dłuższa niż po podaniu dożylnym, co wynika z ciągłego wchłaniania leku ze skóry.¹⁰

Całkowity klirens fentanylu po podaniu dożylnym w badaniach klinicznych mieści się zazwyczaj w zakresie 34-66 l/h. Podczas 72-godzinnego dożylnego podawania fentanylu około 75% dawki jest wydalane z moczem, głównie w postaci metabolitów, przy czym mniej niż 10% w postaci niezmienionej. Z kałem wydalane jest około 9% dawki. Podsumowując, fentanyl jest wydalany przede wszystkim w postaci metabolitów, a mniej niż 10% w formie niezmienionej substancji czynnej.¹¹

Liniowość farmakokinetyki

Stężenia fentanylu w surowicy są proporcjonalne do wielkości plastrów Durogesic, co wskazuje na liniową farmakokinetykę w zakresie stosowanych dawek. Co istotne, farmakokinetyka transdermalnego fentanylu nie ulega zmianie podczas wielokrotnych aplikacji.¹²

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Farmakokinetyka fentanylu charakteryzuje się dużą zmiennością międzyosobniczą, zarówno w odniesieniu do uzyskiwanych stężeń, jak i efektów terapeutycznych, działań niepożądanych oraz tolerancji na opioidy. Minimalne skuteczne stężenie fentanylu zależy od nasilenia bólu oraz wcześniejszego stosowania opioidów.¹³

Zarówno minimalne skuteczne stężenie, jak i stężenie toksyczne zwiększają się wraz z rozwojem tolerancji na lek. Z tego powodu nie można jednoznacznie określić zakresu optymalnych stężeń fentanylu. Dostosowanie indywidualnej dawki musi opierać się na odpowiedzi pacjenta i poziomie tolerancji. Istotne jest uwzględnienie opóźnienia wynoszącego od 12 do 24 godzin, które występuje po przyklejeniu pierwszego plastra oraz po zwiększeniu dawki.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane z badań dożylnego podawania fentanylu wskazują, że u pacjentów w podeszłym wieku może występować zmniejszony klirens, wydłużony okres półtrwania oraz zwiększona wrażliwość na lek w porównaniu z młodszymi pacjentami.¹⁵

W badaniu przeprowadzonym z produktem Durogesic u zdrowych osób w podeszłym wieku nie wykazano znaczących różnic w farmakokinetyce w porównaniu ze zdrowymi młodymi osobami. Jednakże zaobserwowano, że szczytowe stężenia w surowicy były zwykle niższe, a średnie wartości okresu półtrwania wydłużone do około 34 godzin. Z tego względu pacjenci w podeszłym wieku powinni być uważnie monitorowani pod kątem objawów toksyczności fentanylu, a w razie konieczności należy u nich zredukować dawkę leku.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

Oczekuje się, że wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę fentanylu jest ograniczony, ponieważ wydalanie nerkowe niezmienionego fentanylu wynosi mniej niż 10%, a fentanyl nie ma aktywnych metabolitów wydalanych przez nerki.¹⁷

Niemniej jednak, ze względu na brak badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę fentanylu, zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania leku u pacjentów z tą grupą zaburzeń.¹⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby wymagają szczególnej uwagi i monitorowania pod kątem objawów toksyczności fentanylu. W razie konieczności należy u nich zmniejszyć dawkę leku Durogesic.¹⁹

Dane kliniczne oraz symulacje farmakokinetyczne wskazują na istotne zmiany w farmakokinetyce fentanylu u osób z zaburzeniami czynności wątroby:

• U pacjentów z marskością wątroby i w symulacjach dla osób z różnym nasileniem zaburzeń czynności wątroby leczonych transdermalnym fentanylem obserwuje się zwiększenie stężenia fentanylu i zmniejszenie klirensu w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby.²⁰
• Symulacje farmakokinetyczne wskazują, że AUC w stanie stacjonarnym u pacjentów z chorobą wątroby stopnia B według klasyfikacji Child-Pugh (punktacja Child-Pugh = 8) może być około 1,36 razy większe w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (stopień A; punktacja Child-Pugh = 5,5).²¹
• U pacjentów z chorobą wątroby stopnia C według klasyfikacji Child-Pugh (punktacja Child-Pugh = 12) dochodzi do znaczącej kumulacji stężenia fentanylu przy każdej aplikacji, skutkując około 3,72 razy większym AUC w stanie stacjonarnym.²²

Dzieci

Badania farmakokinetyczne przeprowadzono u ponad 250 dzieci w wieku od 2 do 17 lat, stosujących plastry fentanylu w dawkach od 12 do 300 µg/h. Po dostosowaniu do masy ciała zaobserwowano znaczące różnice w klirensie (l/h/kg) w poszczególnych grupach wiekowych:²³

• U dzieci w wieku 2-5 lat klirens jest o około 80% większy w porównaniu z dziećmi w wieku 11-16 lat
• U dzieci w wieku 6-10 lat klirens jest o około 25% większy w porównaniu z dziećmi w wieku 11-16 lat
• U dzieci w wieku 11-16 lat klirens jest podobny jak u dorosłych²⁴

Powyższe różnice w farmakokinetyce zostały uwzględnione podczas opracowywania zaleceń dawkowania fentanylu w systemie transdermalnym u dzieci.²⁵

* Najmniejszą moc określa się jako 12 μg/h (choć rzeczywista dawka wynosi 12,5 μg/h) w celu odróżnienia jej od dawki 125 μg/h, którą można zalecić przy zastosowaniu kilku plastrów.²⁶