Właściwości farmakokinetyczne
Dulsevia 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Dulsevia

Duloksetyna, substancja czynna produktu leczniczego Dulsevia, występuje w postaci pojedynczego enancjomeru. Charakteryzuje się znacznym stopniem metabolizmu przy udziale enzymów utleniających (CYP1A2 i polimorficzny CYP2D6), a następnie jest poddawana procesom sprzęgania. Parametry farmakokinetyczne duloksetyny wykazują dużą zmienność międzyosobniczą, sięgającą 50-60%, co wynika z różnic związanych z płcią, wiekiem, paleniem tytoniu oraz aktywnością enzymu CYP2D6.¹

Wchłanianie

Duloksetyna wykazuje dobrą absorpcję po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga w ciągu 6 godzin po podaniu dawki. Całkowita biodostępność duloksetyny po podaniu doustnym jest zmienna i waha się w zakresie od 32% do 80%, osiągając średnią wartość 50%. Spożywanie pokarmu podczas przyjmowania leku wydłuża czas potrzebny do osiągnięcia stężenia maksymalnego z 6 do 10 godzin oraz nieznacznie zmniejsza stopień wchłaniania (o około 11%). Te zmiany nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego.²

Dystrybucja

Duloksetyna charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza u ludzi, sięgającym około 96%. Wiąże się zarówno z albuminą, jak i z alfa-1-kwaśną glikoproteiną. Warto podkreślić, że zaburzenia czynności nerek lub wątroby nie wpływają na zdolność duloksetyny do wiązania się z białkami.³

Metabolizm

Duloksetyna podlega intensywnym procesom metabolicznym, a powstałe metabolity są wydalane głównie z moczem. W procesie metabolizmu uczestniczą enzymy układu cytochromu P450 – zarówno CYP2D6, jak i CYP1A2, które katalizują powstawanie dwóch głównych metabolitów: glukuronidu sprzężonego z 4-hydroksyduloksetyną oraz siarczanu sprzężonego z 5-hydroksy, 6-metoksy duloksetyną. Badania przeprowadzone w warunkach in vitro wskazują, że metabolity duloksetyny krążące w krwioobiegu nie wykazują aktywności farmakologicznej. U pacjentów z obniżoną aktywnością enzymu CYP2D6 nie przeprowadzono szczegółowych badań farmakokinetycznych, jednak dostępne ograniczone dane sugerują, że u tych osób stężenie duloksetyny we krwi jest podwyższone.⁴

Eliminacja

Okres półtrwania duloksetyny (t½) waha się w zakresie od 8 do 17 godzin, osiągając średnią wartość 12 godzin. Po podaniu dożylnym klirens osoczowy duloksetyny wynosi od 22 l/h do 46 l/h (średnio 36 l/h). Po podaniu doustnym pozorny klirens osoczowy duloksetyny jest znacznie bardziej zróżnicowany i wynosi od 33 do 261 l/h (średnio 101 l/h).⁵

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Wpływ płci

Zaobserwowano wyraźne różnice w parametrach farmakokinetycznych duloksetyny między mężczyznami a kobietami. U kobiet pozorny klirens osoczowy jest mniejszy o około 50% w porównaniu z mężczyznami. Pomimo tych różnic, zakresy wartości klirensu nakładają się u obu płci, dlatego różnice farmakokinetyczne zależne od płci nie stanowią wystarczającego uzasadnienia do stosowania mniejszych dawek u pacjentek.⁶

Wpływ wieku

Wiek pacjenta wpływa na farmakokinetykę duloksetyny, co wykazano w badaniach porównujących kobiety młode z kobietami w podeszłym wieku (≥65 lat). U kobiet starszych zaobserwowano zwiększenie pola pod krzywą zależności stężenia leku od czasu (AUC) o około 25% oraz wydłużenie okresu półtrwania również o około 25%. Jednakże wielkość tych zmian nie jest wystarczająca, aby uzasadniać modyfikację dawkowania. Zaleca się jednak zachowanie szczególnej ostrożności podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku.⁷

Wpływ zaburzeń czynności nerek

U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (ESRD) poddawanych dializie parametry farmakokinetyczne duloksetyny ulegają znaczącym zmianom. Zarówno wartość Cmax, jak i AUC były dwukrotnie większe niż u osób zdrowych. Należy podkreślić, że dane dotyczące farmakokinetyki duloksetyny u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek są ograniczone.⁸

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Choroba wątroby o umiarkowanym nasileniu (stopnia B w klasyfikacji Childa-Pugha) wywiera istotny wpływ na farmakokinetykę duloksetyny. W porównaniu do osób zdrowych, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się:

• zmniejszenie pozornego klirensu osoczowego duloksetyny o 79%
• wydłużenie pozornego okresu półtrwania 2,3-krotnie
• zwiększenie wartości AUC 3,7-krotnie

Warto zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań farmakokinetyki duloksetyny i jej metabolitów u pacjentów z łagodną lub ciężką niewydolnością wątroby.⁹

Farmakokinetyka u kobiet karmiących piersią

Dystrybucję duloksetyny badano u 6 kobiet karmiących piersią, będących co najmniej 12 tygodni po porodzie. Stwierdzono obecność duloksetyny w mleku matki, a jej stężenie w stanie stacjonarnym stanowiło około jedną czwartą stężenia obecnego w osoczu krwi. Ilość duloksetyny przenikającej do mleka matki wynosi około 7 μg/dobę przy dawkowaniu 40 mg dwa razy na dobę. Co istotne, laktacja nie wpływa na parametry farmakokinetyczne duloksetyny.¹⁰

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Farmakokinetykę duloksetyny u dzieci i młodzieży badano po doustnym podaniu dawek od 20 mg do 120 mg raz na dobę pacjentom w wieku od 7 do 17 lat z dużymi zaburzeniami depresyjnymi. Parametry farmakokinetyczne określono przy wykorzystaniu analiz modelowania populacyjnego na podstawie danych z 3 badań. Przewidywane na podstawie tych analiz stężenia duloksetyny w osoczu w stanie stacjonarnym u dzieci w większości przypadków znajdowały się w zakresie wartości stężeń obserwowanych u dorosłych pacjentów.¹¹

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych duloksetyny