Właściwości farmakodynamiczne duloksetyny

Duloksetyna należy do grupy farmakoterapeutycznej psychoanaleptyki, podgrupy innych leków przeciwdepresyjnych (kod ATC: N06AX21) i jest stosowana w formie kapsułek dojelitowych twardych w dawkach 30 mg oraz 60 mg.¹

Mechanizm działania

Duloksetyna działa jako inhibitor zwrotnego wychwytu serotoniny (5-HT) i noradrenaliny (NA). Wykazuje także słabe działanie hamujące zwrotny wychwyt dopaminy, natomiast nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów histaminowych, dopaminergicznych, cholinergicznych i adrenergicznych. W badaniach nieklinicznych duloksetyna, w zależności od zastosowanej dawki, zwiększa zewnątrzkomórkowe stężenie serotoniny i noradrenaliny w różnych obszarach mózgu u zwierząt doświadczalnych.²

Działanie przeciwbólowe

W badaniach nieklinicznych wykazano, że duloksetyna normalizuje próg bólowy w różnych modelach bólu neuropatycznego oraz bólu wywołanego procesem zapalnym. Lek zmniejsza również nasilenie zachowań związanych z bólem w modelu ciągłego bólu. Mechanizm przeciwbólowego działania duloksetyny prawdopodobnie polega na wzmaganiu aktywności zstępujących szlaków hamowania bólu w ośrodkowym układzie nerwowym.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Duże zaburzenia depresyjne

Skuteczność duloksetyny w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych została potwierdzona w szeroko zakrojonych badaniach klinicznych z udziałem 3158 pacjentów (co odpowiada 1285 pacjento-lat ekspozycji). Wszystkie osoby biorące udział w badaniu spełniały kryteria diagnostyczne dużej depresji według DSM-IV. W zalecanych dawkach 60 mg raz na dobę, skuteczność duloksetyny została wykazana w trzech przeprowadzonych randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą kontrolowanych placebo. Ogólnie, skuteczność duloksetyny w dawkach dobowych 60-120 mg potwierdzono w pięciu z siedmiu randomizowanych badań kontrolowanych placebo z podwójnie ślepą próbą.⁴

Skuteczność terapeutyczną oceniano przy pomocy 17-punktowej Skali Depresji Hamiltona (HAM-D), uwzględniającej zarówno emocjonalne, jak i somatyczne objawy depresji. Poprawa mierzona tą skalą była statystycznie istotnie większa u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Również odsetek pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź na leczenie i remisję choroby, był znacząco wyższy w grupie duloksetyny. Warto zauważyć, że w kluczowych badaniach klinicznych jedynie niewielka liczba pacjentów cierpiała na ciężką depresję (ponad 25 punktów w skali HAM-D na początku badania).^{25 punktów w skali HAM-D na początku badania).”>5}

Zapobieganie nawrotom depresji

Długoterminową skuteczność duloksetyny oceniano w badaniach nad zapobieganiem nawrotom. Po 12-tygodniowej fazie leczenia ostrych epizodów duloksetyną w dawce 60 mg raz na dobę w warunkach badania otwartego, pacjenci z odpowiedzią kliniczną zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej dalej duloksetynę lub placebo przez 6 miesięcy. Wykazano statystycznie istotną przewagę duloksetyny (p=0,004) w zapobieganiu nawrotom depresji, mierzoną czasem do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów w 6-miesięcznym okresie obserwacji wynosiła 17% w grupie duloksetyny i 29% w grupie placebo.⁶

W innym badaniu długoterminowym trwającym 52 tygodnie, pacjenci z nawracającym dużym zaburzeniem depresyjnym, którzy otrzymywali duloksetynę, wykazywali znaczące wydłużenie okresu bezobjawowego (p<0,001) w porównaniu z grupą placebo. Wszyscy uczestnicy badania przed randomizacją uzyskali odpowiedź na leczenie duloksetyną w dawce 60-120 mg na dobę podczas fazy otwartej trwającej 28-34 tygodni. W fazie kontrolowanej placebo z podwójnie ślepą próbą objawy depresji wystąpiły u 14,4% pacjentów leczonych duloksetyną i u 33,1% pacjentów otrzymujących placebo (p<0,001), co potwierdza długoterminową skuteczność leku.<sup data-drug="Dulsevia" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, u pacjentów z nawracającym dużym zaburzeniem depresyjnym otrzymujących duloksetynę obserwowano znaczące wydłużenie okresu bezobjawowego (p<0,001) w porównaniu do pacjentów przyporządkowanych losowo do grupy placebo. U wszystkich pacjentów biorących wcześniej udział w fazie otwartej badania (od 28 do 34 tygodni) uzyskano odpowiedź na leczenie duloksetyną w dawce od 60 do 120 mg na dobę. W trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą objawy depresji (p7

Duloksetyna u pacjentów w podeszłym wieku z depresją

Skuteczność duloksetyny w dawce 60 mg raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) z depresją oceniano w dedykowanym badaniu klinicznym. Wykazano statystycznie istotną różnicę w zmniejszeniu liczby punktów w skali HAMD17 u osób leczonych duloksetyną w porównaniu z placebo. Tolerancja leku w tej grupie wiekowej była porównywalna z obserwowaną u młodszych dorosłych. Należy jednak podkreślić, że dane dotyczące stosowania maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób w podeszłym wieku są ograniczone, co uzasadnia zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów z tej grupy wiekowej.⁸

Zaburzenia lękowe uogólnione

W leczeniu zaburzeń lękowych uogólnionych skuteczność duloksetyny została potwierdzona w pięciu badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów. Cztery z nich były randomizowanymi badaniami z podwójnie ślepą próbą kontrolowanymi placebo dotyczącymi leczenia w fazie ostrej, a jedno badanie oceniało zapobieganie nawrotom. Pacjenci leczeni duloksetyną wykazywali statystycznie istotną poprawę mierzoną całkowitą liczbą punktów w Skali Oceny Lęku Hamiltona (HAM-A) oraz w skali ogólnej sprawności życiowej Sheehan (SDS) w porównaniu z grupą placebo. Również liczba pacjentów z odpowiedzią kliniczną i remisją była większa w grupie duloksetyny.⁹

W badaniu porównawczym wykazano również porównywalną skuteczność duloksetyny i wenlafaksyny w poprawie wyniku w skali HAM-A.¹⁰

Zapobieganie nawrotom zaburzeń lękowych

Podobnie jak w przypadku depresji, przeprowadzono badanie oceniające skuteczność duloksetyny w zapobieganiu nawrotom zaburzeń lękowych uogólnionych. Pacjenci, którzy odpowiedzieli na 6-miesięczne leczenie w warunkach badania otwartego, zostali randomizowani do grupy otrzymującej dalej duloksetynę (w dawce 60-120 mg raz na dobę) lub placebo przez kolejne 6 miesięcy. W grupie duloksetyny wykazano statystycznie istotną przewagę nad placebo (p<0,001) w zapobieganiu nawrotom. Częstość nawrotów w 6-miesięcznym okresie obserwacji wynosiła 14% w grupie duloksetyny i 42% w grupie placebo.<sup data-drug="Dulsevia" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na 6- miesięczne leczenie w warunkach badania otwartego z zastosowaniem duloksetyny, zostali przyporządkowani do grupy otrzymującej duloksetynę lub do grupy otrzymującej placebo przez kolejne 6 miesięcy. W grupie pacjentów, którym podawano duloksetynę w dawce od 60 mg do 120 mg raz na dobę, wykazano statystycznie istotną przewagę nad grupą placebo (p11

Duloksetyna u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami lękowymi

Skuteczność duloksetyny stosowanej w dawce od 30 mg do 120 mg (zmienna dawka) raz na dobę oceniano również u pacjentów w podeszłym wieku (>65 lat) z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi. Badanie wykazało istotną statystycznie poprawę mierzoną całkowitą liczbą punktów w skali HAM-A u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z grupą placebo. Skuteczność i bezpieczeństwo leku w tej grupie wiekowej były podobne do obserwowanych u młodszych dorosłych. Podobnie jak w przypadku depresji, dane dotyczące stosowania maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób starszych są ograniczone, co uzasadnia zachowanie ostrożności w leczeniu tej grupy pacjentów.^{65 lat) z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi oceniano w badaniu, w którym wykazano istotną statystycznie poprawę mierzoną całkowitą liczbą punktów w skali HAM-A u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania duloksetyny w dawkach od 30 do 120 mg raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi były podobne do tych obserwowanych w badaniach z udziałem młodszych dorosłych pacjentów. Jednak, dane dotyczące stosowania maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób w podeszłym wieku są ograniczone i dlatego zaleca się ostrożność podczas stosowania tej dawki u pacjentów z tej grupy wiekowej.”>12}

Ból w obwodowej neuropatii cukrzycowej

Skuteczność duloksetyny w leczeniu bólu w neuropatii cukrzycowej została potwierdzona w dwóch 12-tygodniowych, randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą kontrolowanych placebo, w których stosowano stałe dawki leku. Badania obejmowały dorosłych pacjentów (w wieku 22-88 lat) z bólem w neuropatii cukrzycowej trwającym od co najmniej 6 miesięcy. Z badań wykluczono osoby spełniające kryteria diagnostyczne dużego zaburzenia depresyjnego.¹³

Głównym kryterium oceny był średni tygodniowy wskaźnik przeciętnego nasilenia bólu w ciągu doby, mierzony w 11-punktowej skali Likerta i zapisywany codziennie przez uczestników w dzienniku pacjenta.¹⁴

W obu badaniach wykazano istotne statystycznie zmniejszenie bólu u pacjentów przyjmujących duloksetynę w dawce 60 mg raz na dobę oraz 60 mg dwa razy na dobę w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. U niektórych pacjentów działanie przeciwbólowe ujawniało się już w pierwszym tygodniu leczenia. Nie stwierdzono istotnych różnic w stopniu złagodzenia bólu między dwoma schematami dawkowania duloksetyny.¹⁵

Odpowiedź kliniczna w leczeniu bólu neuropatycznego

Zmniejszenie nasilenia bólu o co najmniej 30% zgłosiło około 65% pacjentów leczonych duloksetyną i 40% pacjentów przyjmujących placebo. Odsetek pacjentów, którzy odnotowali zmniejszenie nasilenia bólu o co najmniej 50% wynosił odpowiednio 50% w grupie duloksetyny i 26% w grupie placebo. Analizowano również wskaźniki odpowiedzi klinicznej (zmniejszenie nasilenia bólu o 50% lub więcej) w zestawieniu ze zgłoszeniami pacjentów o senności podczas leczenia:¹⁶

• Wśród pacjentów, którzy nie odczuwali senności, odpowiedź kliniczną stwierdzono u 47% przyjmujących duloksetynę i 27% otrzymujących placebo.
• Wśród pacjentów, którzy odczuwali senność, odpowiedź kliniczną stwierdzono u 60% przyjmujących duloksetynę i 30% otrzymujących placebo.

Istotna obserwacja kliniczna dotyczy czasu odpowiedzi na leczenie – jeżeli po 60 dniach terapii u pacjenta nie nastąpiło zmniejszenie nasilenia bólu o 30%, osiągnięcie takiego efektu w trakcie dalszego leczenia było mało prawdopodobne.¹⁷

W otwartym, długoterminowym, niekontrolowanym badaniu przeprowadzonym wśród pacjentów, u których uzyskano odpowiedź kliniczną po 8 tygodniach stosowania duloksetyny 60 mg raz na dobę, zmniejszenie nasilenia bólu utrzymywało się przez kolejne 6 miesięcy. Pomiar ten dokonywany był przy użyciu odpowiedzi na pytanie o średnie nasilenie odczuwanego bólu w okresie 24 godzin, stanowiące część skróconego kwestionariusza oceny bólu (ang. BPI, Brief Pain Inventory).¹⁸

Badania u dzieci i młodzieży

Duloksetyna nie była badana u pacjentów poniżej 7 roku życia. W przypadku starszych dzieci i młodzieży przeprowadzono serię badań klinicznych, których wyniki przedstawiono poniżej.¹⁹

Duże zaburzenia depresyjne u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono dwa randomizowane badania kliniczne metodą podwójnie ślepej próby z grupą równoległą z udziałem 800 pacjentów w wieku od 7 do 17 lat z dużymi zaburzeniami depresyjnymi. Oba badania składały się z 10-tygodniowej fazy ostrej z kontrolą placebo i aktywnym lekiem porównawczym (fluoksetyną), po której następował sześciomiesięczny okres przedłużenia badania z aktywną kontrolą.²⁰

Zmiany w całkowitej punktacji w Zrewidowanej Skali Depresji Dziecięcej (ang. Children’s Depression Rating Scale – Revised, CDRS-R) od punktu początkowego do końcowego dla duloksetyny (30-120 mg) i aktywnego ramienia kontrolnego (fluoksetyna 20-40 mg) nie różniły się statystycznie od placebo. Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych było częstsze u pacjentów przyjmujących duloksetynę w porównaniu z grupą leczoną fluoksetyną, głównie z powodu nudności.²¹

Monitorowanie zachowań samobójczych

Podczas 10-tygodniowego okresu leczenia zachowania samobójcze zgłaszano z następującą częstością w poszczególnych grupach: duloksetyna 0/333 [0%], fluoksetyna 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]. W ciągu całego 36-tygodniowego okresu badania zachowania samobójcze wystąpiły u 6 z 333 pacjentów początkowo przydzielonych do grupy duloksetyny (częstość 0,039 zdarzeń na pacjenta rocznie) oraz u 3 z 225 pacjentów początkowo przydzielonych do grupy fluoksetyny (częstość 0,026 zdarzeń na pacjenta rocznie). Dodatkowo, jeden pacjent przeniesiony z grupy placebo do duloksetyny wykazywał zachowania samobójcze podczas przyjmowania duloksetyny.²²

Zaburzenia lękowe uogólnione u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono randomizowane kontrolowane placebo badanie z zastosowaniem podwójnie ślepej próby z udziałem 272 pacjentów w wieku od 7 do 17 lat z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi. Badanie składało się z 10-tygodniowej fazy ostrej z wykorzystaniem grupy kontrolnej otrzymującej placebo, po której następował 18-tygodniowy okres przedłużenia leczenia. W badaniu stosowano zmienne dawki duloksetyny (od 30 mg raz na dobę do maksymalnie 120 mg raz na dobę) umożliwiające powolne zwiększanie dawki.²³

Wykazano statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów zaburzeń lękowych uogólnionych mierzonych za pomocą właściwej dla tych zaburzeń skali oceny lęku u dzieci i młodzieży PARS (ang. Pediatric Anxiety Rating Scale) w grupie duloksetyny. Średnia różnica między duloksetyną i placebo wynosiła 2,7 punktów (95% CI 1,3-4,0) po 10 tygodniach leczenia. Utrzymywanie się tego działania w dłuższym okresie nie było oceniane.²⁴

Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w częstości przerywania leczenia z powodu działań niepożądanych między grupą duloksetyny i placebo w 10-tygodniowej fazie ostrej leczenia. U dwóch pacjentów, którzy zostali przeniesieni z grupy placebo do duloksetyny po fazie ostrej, obserwowano zachowania samobójcze podczas przyjmowania duloksetyny w fazie przedłużenia leczenia.²⁵

Na podstawie dostępnych danych nie ustalono jednoznacznego wniosku dotyczącego całkowitego stosunku korzyści do ryzyka stosowania duloksetyny w tej grupie wiekowej.²⁶

Młodzieńczy pierwotny zespół fibromialgii

Przeprowadzono pojedyncze badanie z udziałem dzieci i młodzieży z młodzieńczym pierwotnym zespołem fibromialgii (ang. JPFS, juvenile primary fibromyalgia syndrome), w którym w grupie leczonej duloksetyną nie odnotowano różnic w skuteczności w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w odniesieniu do pierwszorzędowej miary skuteczności. Brak jest zatem dowodów potwierdzających efektywność duloksetyny w tej grupie pacjentów.²⁷

Badanie to było randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo z grupą równoległą i obejmowało 184 osób w wieku od 13 do 18 lat (średni wiek 15,53 lat) z JPFS. Składało się z 13-tygodniowego okresu podwójnie ślepej próby, w którym pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej duloksetynę w dobowej dawce 30 mg lub 60 mg, albo placebo.²⁸

Duloksetyna nie wykazywała skuteczności w zmniejszaniu nasilenia bólu, mierzonego z wykorzystaniem odpowiedzi na pytanie o średnie nasilenie odczuwanego bólu w skróconym kwestionariuszu oceny bólu (BPI). Średnia zmiana najmniejszych kwadratów (LS) w stosunku do wartości początkowej średniej oceny nasilenia bólu w BPI w 13 tygodniu wyniosła -0,97 w grupie placebo, w porównaniu z -1,62 w grupie leczonej duloksetyną 30/60 mg (p = 0,052). Wyniki dotyczące bezpieczeństwa były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa duloksetyny.²⁹

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań duloksetyny we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych, bólu w obwodowej neuropatii cukrzycowej oraz zaburzeń lękowych uogólnionych.³⁰