Właściwości farmakodynamiczne leku Ducressa

Ducressa należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako środki przeciwzapalne i przeciwzakaźne w skojarzeniu, w szczególności kortykosteroidy i środki przeciwzakaźne w skojarzeniu (kod ATC: S01C A01). Produkt ten stanowi połączenie dwóch substancji czynnych w stałej dawce: lewofloksacyny i deksametazonu, które działają synergistycznie w leczeniu stanów zapalnych i zapobieganiu zakażeniom ocznym.¹

Lewofloksacyna – mechanizm działania

Lewofloksacyna stanowi aktywny L-izomer ofloksacyny i należy do antybiotyków z grupy fluorochinolonów. Jej działanie polega na hamowaniu aktywności bakteryjnej topoizomerazy typu II (gyrazy DNA) oraz topoizomerazy typu IV. Mechanizm działania lewofloksacyny charakteryzuje się selektywnością wobec poszczególnych typów bakterii – preferuje hamowanie gyrazy DNA u bakterii Gram-ujemnych, podczas gdy u bakterii Gram-dodatnich głównym celem jest topoizomeraza typu IV.²

Spektrum działania przeciwbakteryjnego lewofloksacyny jest szerokie i obejmuje patogeny często występujące w zakażeniach ocznych:

• Tlenowe drobnoustroje Gram-dodatnie – w tym Staphylococcus aureus (szczepy wrażliwe na metycylinę – MSSA), Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, a także paciorkowce z grupy viridans
• Tlenowe bakterie Gram-ujemne – w tym szczepy Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis oraz Pseudomonas aeruginosa
• Inne organizmy – jak Chlamydia trachomatis

³

Mechanizmy oporności na lewofloksacynę

Bakterie mogą rozwijać oporność na lewofloksacynę poprzez dwa główne mechanizmy:⁴

1. Zmiana miejsca docelowego działania leku – powstająca w wyniku mutacji w genach chromosomalnych kodujących enzymy będące celem działania leku: gyrazę DNA (geny gyrA i gyrB) oraz topoizomerazę IV (geny parC i parE; u gronkowca złocistego grlA i grlB)
2. Zmniejszenie wewnątrzbakteryjnego stężenia leku – zachodzące poprzez:
   • Zmiany w strukturze poryn błon zewnętrznych (OmpF) u bakterii Gram-ujemnych, ograniczające wnikanie fluorochinolonów do komórki bakteryjnej
   • Aktywację pomp jednokierunkowych, które aktywnie usuwają lek z komórki bakteryjnej – mechanizm ten został opisany u pneumokoków (pompa PmrA), gronkowców (pompa NorA), a także u bakterii beztlenowych i Gram-ujemnych

⁵

Dodatkowo, u niektórych bakterii jak Klebsiella pneumoniae i Escherichia coli zidentyfikowano oporność na chinolony związaną z występowaniem genu qnr przenoszonego na plazmidach.⁶

Oporność krzyżowa na fluorochinolony

W przypadku lewofloksacyny może występować zjawisko oporności krzyżowej na inne antybiotyki z grupy fluorochinolonów. Pojedyncze mutacje genowe mogą nie powodować klinicznie istotnej oporności, jednak mutacje wielokrotne zazwyczaj skutkują opornością kliniczną na wszystkie leki z klasy fluorochinolonów. Warto zaznaczyć, że zmienione poryny błony zewnętrznej oraz systemy pomp jednokierunkowych często charakteryzują się szeroką swoistością substratową, mogą działać na kilka klas antybiotyków jednocześnie, co prowadzi do rozwoju wielolekooporności.⁷

W przypadku lewofloksacyny nie ustalono kryteriów interpretacyjnych dla badania lekowrażliwości.⁸

Deksametazon – mechanizm działania

Deksametazon należy do grupy kortykosteroidów i charakteryzuje się silnym działaniem przeciwzapalnym przy jednocześnie zmniejszonej aktywności mineralokortykoidowej w porównaniu z innymi steroidami. Jest uznawany za jeden z najsilniejszych dostępnych środków przeciwzapalnych.⁹

Mechanizm działania przeciwzapalnego deksametazonu polega na hamowaniu ekspresji kilku kluczowych czynników:¹⁰

• Cząsteczek adhezyjnych w komórkach śródbłonka naczyniowego
• Cyklooksygenazy typu I i II – enzymów uczestniczących w produkcji mediatorów zapalnych
• Cytokin prozapalnych – białek regulujących odpowiedź immunologiczną

Efektem działania deksametazonu jest zmniejszenie ekspresji mediatorów prozapalnych oraz zahamowanie adhezji krążących leukocytów do śródbłonka naczyniowego, co zapobiega ich migracji do tkanki oka objętej stanem zapalnym. W rezultacie dochodzi do zmniejszenia objawów zapalenia i przyspieszonego powrotu tkanki do stanu fizjologicznego.¹¹

Skuteczność kliniczna produktu Ducressa

Skuteczność produktu Ducressa została potwierdzona w kontrolowanym badaniu klinicznym, którego celem było wykazanie równoważności tego preparatu względem standardowego leczenia dostępnym na rynku preparatem zawierającym tobramycynę (0,3%) i deksametazon (0,1%) w kroplach do oczu. Badanie przeprowadzono w zakresie profilaktyki i leczenia stanów zapalnych oraz zapobiegania zakażeniom związanym z operacjami zaćmy u osób dorosłych. Metodologia badania obejmowała zaślepienie badacza prowadzącego ocenę parametrów wobec przypisanego leczenia.¹²

Schemat leczenia w badaniu klinicznym

Pacjenci po niepowikłanej operacji zaćmy otrzymali jeden z następujących schematów leczenia:¹³

• Grupa badana: krople do oczu Ducressa – 1 kropla 4 razy dziennie przez 7 dni, a następnie deksametazon 0,1% krople do oczu – 1 kropla 4 razy dziennie przez kolejnych 7 dni
• Grupa kontrolna: referencyjne krople do oczu zawierające tobramycynę + deksametazon – 1 kropla 4 razy dziennie przez 14 dni

Wyniki badania klinicznego

W badaniu klinicznym analizowano dane od 788 pacjentów: 395 otrzymywało produkt Ducressa, a 393 preparat referencyjny. Po 14 dniach leczenia oceniano pierwszorzędowy punkt końcowy badania, jakim był odsetek pacjentów bez żadnych oznak zapalenia. Wyniki wskazują na wysoką i porównywalną skuteczność obu preparatów:¹⁴

Analiza wyników wykazała równoważność terapeutyczną badanego leku w porównaniu do referencyjnego schematu leczenia. W trakcie badania nie zaobserwowano żadnego przypadku zapalenia wnętrza gałki ocznej w żadnej z badanych grup.¹⁵

Dodatkowe analizy skuteczności wykazały, że oznaki zapalenia komory przedniej były nieobecne w grupie przyjmującej Ducressa u 73,16% pacjentów w 4. dobie po operacji i u 85,57% pacjentów w 8. dobie. Analogiczne wartości w grupie kontrolnej wynosiły odpowiednio 76,84% i 86,77%. Przekrwienie spojówek ustąpiło już w 4. dobie u 85,75% pacjentów w grupie Ducressa i u 82,19% pacjentów w grupie referencyjnej.¹⁶

Profil bezpieczeństwa preparatu Ducressa w badaniu klinicznym był porównywalny z produktem referencyjnym.¹⁷

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków zwolniła z obowiązku przeprowadzania badań produktu leczniczego Ducressa w profilaktyce i leczeniu stanów zapalnych oraz zapobieganiu zakażeniom związanym z operacjami zaćmy we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej.¹⁸