Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku DoriTri smak owoców leśnych

Produkt leczniczy DoriTri smak owoców leśnych zawiera trzy substancje czynne: tyrotrycynę (0,5 mg), benzalkoniowy chlorek, roztwór (1,0 mg) oraz benzokainę (1,5 mg). Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania każdej z tych substancji.¹

Tyrotrycyna – badania przedkliniczne

W badaniach przedklinicznych tyrotrycyna wykazała ostrą toksyczność po podaniu pozajelitowym u myszy. Przeprowadzone eksperymenty koncentrowały się głównie na ocenie toksyczności ostrej. Należy zaznaczyć, że w dostępnej literaturze brakuje kompleksowych badań na zwierzętach, które dotyczyłyby:

• toksycznego wpływu na rozród – nie przeprowadzono badań oceniających potencjalny wpływ tyrotrycyny na funkcje rozrodcze zwierząt laboratoryjnych
• genotoksyczności – nie zbadano potencjału uszkadzającego DNA
• działania rakotwórczego – brak danych dotyczących możliwego wpływu kancerogennego

²

Benzalkoniowy chlorek – badania przedkliniczne

Tolerancja miejscowa: W badaniach tolerancji miejscowej na królikach zastosowanie dużej dawki chlorku benzalkoniowego (50 mg) wywołało umiarkowane objawy podrażnienia skóry. Wyniki te wskazują na potencjał drażniący tej substancji przy wysokich stężeniach.³

Toksyczność rozwojowa: Wykazano działanie toksyczne na zarodek i płód w przypadku dużych dawek chlorku benzalkoniowego po jednorazowym podaniu dopochwowym u szczurów. Należy podkreślić, że droga podania i dawka w tych badaniach różni się znacząco od zastosowania klinicznego produktu DoriTri w postaci tabletek do ssania.⁴

Działanie rakotwórcze: Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego chlorku benzalkoniowego.⁵

Genotoksyczność: Dane dotyczące genotoksyczności chlorku benzalkoniowego są niespójne i wykazują różnice w zależności od zastosowanego testu oraz dawki:

• Stwierdzono oznaki genotoksyczności dla dużych dawek (1 mg/l) w teście wymiany chromatyd siostrzanych z wykorzystaniem komórek zarodka chomika
• Pozytywne wyniki uzyskano również w teście mikrojądrowym na limfocytach ludzkich przy wysokich dawkach
• Z drugiej strony, przy zastosowaniu uproszczonego testu genotoksyczności z bakterią Salmonella typhimurium nie stwierdzono genotoksycznego działania chlorku benzalkoniowego w stężeniu w zakresie od 0,01 do 5 µg/ml

Te rozbieżne wyniki wskazują na konieczność ostrożnej interpretacji potencjału genotoksycznego tej substancji.⁶

Benzokaina – badania przedkliniczne

Toksyczność ostra: Ostre toksyczne działanie ogólnoustrojowe benzokainy, jako środka do znieczulenia miejscowego, obejmuje szereg poważnych efektów:

• działanie depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy (OUN)
• skłonność do wywoływania drgawek
• zahamowanie przewodzenia impulsów w sercu
• obniżenie kurczliwości mięśnia sercowego
• spadek ciśnienia krwi

Dodatkowo ogólnoustrojowo dostępna benzokaina może wywołać methemoglobinemię – stan, w którym hemoglobina jest przekształcana w formę niezdolną do efektywnego transportu tlenu.⁷

Toksyczność rozwojowa i działanie rakotwórcze: Nie przeprowadzono kompleksowych badań na zwierzętach oceniających toksyczny wpływ benzokainy na rozród lub jej potencjalne działanie rakotwórcze.⁸

Genotoksyczność: Benzokaina została poddana testom oceniającym jej potencjał genotoksyczny:

• W testach mutacji powrotnych bakterii dawki od 1,5 do 5000 µg benzokainy nie wykazały działania genotoksycznego
• W testach mikrojądrowych przeprowadzonych na myszach, dawki benzokainy od 500 do 2000 mg/kg masy ciała nie spowodowały zwiększenia liczby mikrojądrowych erytrocytów polichromatycznych

Powyższe wyniki wskazują na brak istotnego potencjału genotoksycznego benzokainy w badanych modelach.⁹

Znaczenie kliniczne danych przedklinicznych

Przedstawione dane przedkliniczne wskazują na zróżnicowany profil bezpieczeństwa poszczególnych składników produktu DoriTri smak owoców leśnych. Należy pamiętać, że zastosowanie kliniczne tego produktu w postaci tabletek do ssania wiąże się z miejscowym działaniem i minimalną absorpcją ogólnoustrojową, co znacząco zmniejsza ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych opisanych w badaniach przedklinicznych. Interpretując dane przedkliniczne należy uwzględnić ograniczenia wynikające z braku kompleksowych badań dla wszystkich aspektów bezpieczeństwa, szczególnie w zakresie toksyczności przewlekłej, reprodukcyjnej i kancerogenności.¹⁰