Interakcje leku
Doppelsil Max 50 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Syldenafil, substancja czynna preparatu DoppelSil MAX, może wchodzić w szereg istotnych interakcji z innymi produktami leczniczymi ze względu na swój profil metaboliczny oraz mechanizm działania. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla bezpiecznego stosowania leku przez pacjentów.¹

Wpływ innych produktów leczniczych na działanie syldenafilu

Mechanizm metaboliczny syldenafilu stanowi podstawę wielu interakcji lekowych. Badania in vitro wykazały, że syldenafil jest metabolizowany głównie przez izoenzym 3A4 cytochromu P450, a w mniejszym stopniu przez izoenzym 2C9. W związku z tym inhibitory tych izoenzymów mogą zmniejszać klirens syldenafilu, natomiast induktory mogą go zwiększać.²

Analizy farmakokinetyczne danych klinicznych potwierdziły, że jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 powoduje zmniejszenie klirensu syldenafilu. W przypadku jednoczesnego stosowania syldenafilu z takimi inhibitorami jak ketokonazol, erytromycyna czy cymetydyna należy rozważyć zastosowanie dawki początkowej 25 mg, pomimo braku zaobserwowania zwiększonej częstości działań niepożądanych.³

Interakcje z lekami przeciwwirusowymi

Szczególnie istotne interakcje obserwuje się przy jednoczesnym stosowaniu syldenafilu z inhibitorami proteazy HIV. Rytonawir, silny inhibitor cytochromu P450, w stanie równowagi (500 mg 2 razy na dobę) powoduje znaczący wzrost stężenia syldenafilu po podaniu pojedynczej dawki 100 mg:

• Zwiększenie Cmax syldenafilu o 300% (4-krotny wzrost)
• Wzrost AUC syldenafilu w surowicy o 1000% (11-krotne zwiększenie)
• Utrzymywanie stężenia syldenafilu na poziomie około 200 ng/ml nawet po 24 godzinach (w porównaniu do 5 ng/ml po podaniu samego syldenafilu)

Ze względu na te dane farmakokinetyczne, nie zaleca się jednoczesnego stosowania syldenafilu i rytonawiru. Jeśli takie połączenie jest konieczne, maksymalna dawka syldenafilu nie powinna przekraczać 25 mg w ciągu 48 godzin.⁴

Również sakwinawir, inhibitor proteazy HIV i CYP3A4, wpływa na farmakokinetykę syldenafilu. W stanie równowagi (1200 mg 3 razy na dobę) powoduje zwiększenie Cmax syldenafilu o 140% i wzrost AUC o 210% po podaniu pojedynczej dawki 100 mg syldenafilu. Co istotne, syldenafil nie wpływa na parametry farmakokinetyczne sakwinawiru.⁵

Interakcje z antybiotykami i innymi lekami

Erytromycyna, umiarkowany inhibitor CYP3A4, w stanie równowagi (500 mg 2 razy na dobę przez 5 dni) prowadzi do zwiększenia AUC syldenafilu o 182% po podaniu jednorazowej dawki 100 mg. Z kolei azytromycyna (500 mg na dobę przez 3 dni) nie wykazuje istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne syldenafilu i jego głównego metabolitu.⁶

Cymetydyna (800 mg), inhibitor cytochromu P450 i nieswoisty inhibitor CYP3A4, stosowana jednocześnie z syldenafilem (50 mg) u zdrowych ochotników, powoduje zwiększenie stężenia syldenafilu w surowicy o 56%.⁷

Sok grejpfrutowy, słaby inhibitor CYP3A4 w ścianie jelit, może powodować niewielkie zwiększenie stężenia syldenafilu w surowicy, natomiast jednorazowe dawki leków zobojętniających kwas solny (wodorotlenek magnezu, wodorotlenek glinu) nie wpływają na dostępność biologiczną syldenafilu.⁸

Istotne jest także działanie bozentanu, antagonisty endoteliny i induktora CYP3A4 (a także CYP2C9 i prawdopodobnie CYP2C19). Równoczesne podawanie bozentanu w stanie stacjonarnym (125 mg dwa razy na dobę) z syldenafilem w stanie stacjonarnym (80 mg, trzy razy na dobę) powoduje zmniejszenie wartości AUC syldenafilu o 62,6% i Cmax syldenafilu o 55,4%. Wynika z tego, że równoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A4, jak np. ryfampicyna, prawdopodobnie spowoduje znaczące zmniejszenie stężenia syldenafilu w osoczu.⁹

Nikorandyl, będący połączeniem aktywatora kanału potasowego i azotanu, może powodować poważne interakcje z syldenafilem ze względu na zawartość azotanu.¹⁰

Wpływ syldenafilu na inne produkty lecznicze

Badania in vitro wykazały, że syldenafil jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50> 150 μM). Biorąc pod uwagę, że najwyższe stężenia syldenafilu w surowicy po zastosowaniu zalecanych dawek wynoszą około 1μM, jest mało prawdopodobne, aby DoppelSil MAX wpływał na klirens substratów tych izoenzymów. ^{150 μM). Biorąc pod uwagę, że najwyższe stężenia syldenafilu w surowicy (po zastosowaniu zalecanych dawek) wynoszą około 1μM, jest mało prawdopodobne by produkt leczniczy DoppelSil MAX wpływał na klirens substratów tych izoenzymów.”>11}

Interakcje z azotanami i lekami wpływającymi na ciśnienie

Najważniejszą z klinicznego punktu widzenia interakcją jest wpływ syldenafilu na przemiany metaboliczne, w których uczestniczą tlenek azotu i cykliczny guanozynomonofosforan (cGMP). Syldenafil nasila hipotensyjne działanie azotanów, dlatego jego jednoczesne stosowanie z lekami uwalniającymi tlenek azotu lub azotanami w jakiejkolwiek postaci jest przeciwwskazane.¹²

Podobnie, jednoczesne stosowanie syldenafilu z riocyguatem jest przeciwwskazane. Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 (do których należy syldenafil) i riocyguatu. W badaniach klinicznych wykazano nasilanie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat, przy czym nie wykazano korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia.¹³

Jednoczesne podawanie syldenafilu pacjentom przyjmującym leki alfa-adrenolityczne może prowadzić do objawowego niedociśnienia u nielicznych, podatnych chorych, najczęściej w ciągu 4 godzin od podania syldenafilu. W badaniach interakcji z doksazosyną (4 mg i 8 mg) u pacjentów z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (BPH) ustabilizowanych w wyniku leczenia doksazosyną zaobserwowano:¹⁴

• Średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia krwi w pozycji leżącej: 7/7 mmHg, 9/5 mmHg i 8/4 mmHg (dla różnych dawek)
• Średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia krwi w pozycji stojącej: 6/6 mmHg, 11/4 mmHg i 4/5 mmHg

W trakcie jednoczesnego podawania syldenafilu i doksazosyny pacjentom uprzednio ustabilizowanym w wyniku leczenia doksazosyną w nielicznych przypadkach występowały objawy niedociśnienia ortostatycznego, takie jak zawroty głowy oraz zamroczenie, ale nie dochodziło do omdleń.¹⁵

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi i przeciwpłytkowymi

Nie wykazano istotnych interakcji podczas stosowania syldenafilu (50 mg) jednocześnie z metabolizowanymi przez CYP2C9 tolbutamidem (250 mg) lub warfaryną (40 mg). Syldenafil (50 mg) nie nasilał również wydłużenia czasu krwawienia po zastosowaniu kwasu acetylosalicylowego (150 mg).¹⁶

Interakcje syldenafilu z alkoholem

Interakcja między syldenafilem a alkoholem jest istotnym aspektem bezpieczeństwa stosowania leku DoppelSil MAX. Badania kliniczne dostarczyły ważnych informacji na temat tej interakcji.

Syldenafil w dawce 50 mg nie nasilał działania obniżającego ciśnienie krwi wywołanego przez alkohol u zdrowych ochotników, u których przeciętne największe stężenie alkoholu we krwi wynosiło 80 mg/dl.¹⁷

Mimo braku nasilenia działania hipotensyjnego, należy pamiętać, że jednoczesne spożywanie alkoholu może:

• Tymczasowo upośledzać zdolność osiągania erekcji
• Zwiększać ryzyko zawrotów głowy i niedociśnienia ortostatycznego, szczególnie u osób przyjmujących jednocześnie leki obniżające ciśnienie krwi
• Nasilać działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego

W związku z powyższym, zaleca się zachowanie ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu syldenafilu i spożywaniu alkoholu. W przypadku planowanego spożycia alkoholu wskazane jest ograniczenie jego ilości, aby zminimalizować potencjalne ryzyko działań niepożądanych.

Interakcje z lekami przeciwnadciśnieniowymi

Nie stwierdzono znaczących różnic w występowaniu objawów niepożądanych u pacjentów przyjmujących syldenafil (w porównaniu do stosujących placebo) jednocześnie z następującymi lekami przeciwnadciśnieniowymi:¹⁸

• Lekami moczopędnymi
• Lekami beta-adrenolitycznymi
• Inhibitorami konwertazy angiotensyny
• Antagonistami angiotensyny II
• Lekami przeciwnadciśnieniowymi działającymi rozszerzająco na naczynia krwionośne i ośrodkowo
• Lekami blokującymi neurony adrenergiczne
• Antagonistami kanału wapniowego
• Lekami blokującymi receptory alfa-adrenolityczne

W specyficznym badaniu interakcji u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, podczas jednoczesnego stosowania syldenafilu (100 mg) i amlodipiny stwierdzono dodatkowe obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego krwi, mierzonego w pozycji leżącej, o 8 mmHg, a dodatkowe obniżenie ciśnienia rozkurczowego (w pozycji leżącej) wynosiło 7 mmHg. Wartości te były podobne do obserwowanych po podaniu zdrowym ochotnikom samego syldenafilu.¹⁹

U zdrowych ochotników płci męskiej syldenafil w stanie stacjonarnym (80 mg trzy razy na dobę) powodował zwiększenie wartości AUC bozentanu o 49,8% oraz Cmax bozentanu o 42% (125 mg dwa razy na dobę).²⁰

Przyjęcie pojedynczej dawki syldenafilu w stanie stabilnego wysycenia sakubitrylem z walsartanem u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym było związane z istotnie większym obniżeniem ciśnienia krwi niż w przypadku podawania sakubitrylu z walsartanem w monoterapii.²¹

Tabela interakcji lekowych syldenafilu