Właściwości farmakokinetyczne
Doppelsil Max 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne syldenafilu

Farmakokinetyka syldenafilu, substancji czynnej produktu DoppelSil MAX (50 mg, tabletki do rozgryzania i żucia), charakteryzuje się specyficznymi parametrami w zakresie wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Znajomość tych właściwości ma kluczowe znaczenie dla odpowiedniego stosowania leku i przewidywania jego działania u różnych grup pacjentów.

Proces wchłaniania

Syldenafil charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. W warunkach na czczo maksymalne stężenia w osoczu krwi (Cmax) osiągane są w czasie 30-120 minut (średnio 60 minut) po przyjęciu leku. Średnia całkowita biodostępność syldenafilu po podaniu doustnym wynosi 41%, przy czym obserwuje się znaczną zmienność międzyosobniczą (zakres 25-63%). Warto podkreślić, że w zakresie zalecanych dawek terapeutycznych (25-100 mg) wartości AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) oraz Cmax zwiększają się proporcjonalnie do zastosowanej dawki.¹

Istotnym czynnikiem wpływającym na wchłanianie syldenafilu jest obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym. Przyjmowanie leku podczas posiłku zmniejsza szybkość jego absorpcji, powodując średnie opóźnienie czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) o około 60 minut oraz redukcję maksymalnego stężenia (Cmax) średnio o 29%.²

Dystrybucja w organizmie

Po wchłonięciu syldenafil ulega dystrybucji w organizmie. Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vd) wynosi 105 l, co świadczy o dobrym przenikaniu substancji czynnej do tkanek. Po zastosowaniu pojedynczej dawki doustnej 100 mg, średnie maksymalne stężenie syldenafilu w osoczu osiąga wartość około 440 ng/ml, przy czym obserwuje się znaczną zmienność międzyosobniczą (współczynnik zmienności CV wynosi 40%).³

Wiązanie z białkami osocza jest istotnym aspektem farmakokinetyki syldenafilu. Zarówno syldenafil, jak i jego główny krążący N-demetylo metabolit wiążą się z białkami osocza w wysokim stopniu – aż w 96%. W konsekwencji, średnie maksymalne stężenie wolnej (niezwiązanej z białkami) postaci syldenafilu w osoczu wynosi zaledwie 18 ng/ml (38 nM). Co istotne, stopień wiązania z białkami osocza nie zależy od całkowitych stężeń leku.⁴

Interesującym aspektem dystrybucji syldenafilu jest jego przenikanie do ejakulatu. Badania wykazały, że u zdrowych ochotników, którym podano jednorazowo 100 mg syldenafilu, po 90 minutach w ejakulacie znajdowało się mniej niż 0,0002% podanej dawki (średnio 188 ng).⁵

Procesy metaboliczne

Syldenafil podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Metabolizm zachodzi głównie przy udziale układu enzymów mikrosomalnych wątroby, przede wszystkim enzymu CYP3A4 z cytochromu P450, a w mniejszym stopniu przy udziale enzymu CYP2C9.⁶

W wyniku N-demetylacji syldenafilu powstaje jego główny metabolit, który wykazuje podobną selektywność w stosunku do fosfodiesteraz jak związek macierzysty. Aktywność farmakologiczna tego metabolitu wobec PDE5 (fosfodiesterazy typu 5) określona w badaniach in vitro wynosi około 50% siły działania syldenafilu. Stężenie N-demetylo metabolitu w osoczu odpowiada około 40% stężenia związku macierzystego. Metabolit ten podlega dalszym przemianom metabolicznym, a jego okres półtrwania wynosi około 4 godzin.⁷

Eliminacja leku

Całkowity klirens syldenafilu wynosi 41 l/godz., co przekłada się na okres półtrwania w zakresie 3-5 godzin. Syldenafil, niezależnie od drogi podania (doustnej czy dożylnej), jest wydalany z organizmu głównie w postaci metabolitów.⁸

Główną drogą eliminacji syldenafilu jest wydalanie z kałem, które odpowiada za około 80% podanej dawki doustnej. Mniejsza część (około 13% podanej dawki doustnej) jest wydalana z moczem.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce syldenafilu. Badania przeprowadzone u zdrowych ochotników wykazały, że w tej grupie wiekowej dochodzi do zmniejszenia klirensu syldenafilu. W konsekwencji stężenia syldenafilu i jego aktywnego metabolitu N-demetylo w osoczu są nawet o 90% wyższe niż u młodszych osób (18-45 lat).¹⁰

Dodatkowo, ze względu na zmieniający się z wiekiem stopień wiązania z białkami osocza, stężenie wolnej (farmakologicznie czynnej) frakcji syldenafilu w osoczu zwiększa się u osób starszych o około 40%.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę syldenafilu zależy od stopnia ich nasilenia:

• Niewielkie lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min) – farmakokinetyka syldenafilu po zastosowaniu jednorazowej dawki doustnej 50 mg pozostaje zasadniczo niezmieniona. U tych pacjentów obserwuje się natomiast zwiększenie AUC i Cmax N-demetylo metabolitu odpowiednio o 126% i 73% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek w tym samym wieku. Ze względu na dużą zmienność osobniczą, różnice te nie okazały się jednak istotne statystycznie.¹²
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) – u tych pacjentów klirens syldenafilu ulega istotnemu zmniejszeniu, co prowadzi do znaczącego wzrostu wartości AUC (o 100%) i Cmax (o 88%) w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek w tym samym wieku. Dodatkowo znamiennie zwiększają się parametry farmakokinetyczne N-demetylo metabolitu: AUC wzrasta o 200%, a Cmax o 79%.<sup data-drug="Doppelsil Max" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U ochotników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 13

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetyka syldenafilu ulega istotnym zmianom u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby:

• Łagodna i umiarkowana marskość wątroby (klasy A i B według klasyfikacji Child-Pugh) – w tych przypadkach obserwuje się zmniejszenie klirensu syldenafilu, co prowadzi do zwiększenia wartości AUC o 84% oraz Cmax o 47% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby w tym samym wieku.¹⁴
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby – brak danych dotyczących farmakokinetyki syldenafilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ nie przeprowadzono odpowiednich badań w tej grupie chorych.¹⁵