Właściwości farmakokinetyczne donepezylu

Wchłanianie

Po podaniu doustnym donepezyl w postaci chlorowodorku osiąga maksymalne stężenie w osoczu po około 3-4 godzinach. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki leku jest liniowa zależność między dawką a stężeniem w osoczu oraz polem powierzchni pod krzywą (AUC), co oznacza przewidywalny wzrost stężenia proporcjonalny do zastosowanej dawki. ¹

Biologiczna dostępność donepezylu nie ulega zmianom pod wpływem posiłków, co pozwala na elastyczne stosowanie leku względem pory przyjmowania pokarmu. ²

Dystrybucja

Chlorowodorek donepezylu charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 95%, co ogranicza jego wolną frakcję w krążeniu. Nie określono dotychczas stopnia wiązania z białkami osocza aktywnego metabolitu leku, jakim jest 6-O-demetylodonepezyl. ³

Badania dystrybucji tkankowej donepezylu nie zostały przeprowadzone, jednakże dane z badań z użyciem znakowanego izotopowo leku dostarczają istotnych informacji na temat jego losu w organizmie. W badaniu wykonanym z udziałem zdrowych ochotników płci męskiej, którym podano pojedynczą dawkę 5 mg chlorowodorku donepezylu znakowanego izotopem węgla 14C, po 240 godzinach nie odzyskano około 28% znakowanego węgla. Wskazuje to na długotrwałą obecność leku i/lub jego metabolitów w organizmie, przekraczającą 10 dni. ⁴

Metabolizm

Donepezyl podlega intensywnym procesom biotransformacji w wątrobie przy udziale enzymów układu cytochromu P450. Po podaniu pojedynczej dawki 5 mg chlorowodorku donepezylu znakowanego izotopem węgla 14C, procentowy skład znakowanych substancji w osoczu przedstawiał się następująco: ⁵

Eliminacja

Eliminacja donepezylu z organizmu odbywa się głównie drogą nerkową i poprzez metabolizm wątrobowy. Z całkowitej podanej dawki znakowanej radioaktywnie około 57% odzyskano z moczu (w tym 17% w postaci niezmienionego donepezylu), natomiast 14,5% dawki odzyskano z kału. Taki profil eliminacji wskazuje, że główne szlaki usuwania leku z organizmu to biotransformacja wątrobowa oraz wydalanie nerkowe. Nie zaobserwowano krążenia jelitowo-wątrobowego donepezylu ani jego metabolitów. ⁶

Farmakokinetyka w stanie stacjonarnym

Ze względu na długi okres półtrwania donepezylu w osoczu, wynoszący około 70 godzin, wielokrotne podawanie leku w schemacie raz na dobę prowadzi do stopniowego osiągania stężenia w stanie stacjonarnym. Stan ten uzyskiwany jest po około 3 tygodniach regularnego przyjmowania leku. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego parametry farmakokinetyczne donepezylu, w tym stężenie w osoczu oraz aktywność farmakodynamiczna, wykazują niewielkie wahania w ciągu doby. ⁷

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Badania wykazały, że czynniki demograficzne takie jak płeć, rasa czy palenie tytoniu nie mają istotnego klinicznie wpływu na stężenie chlorowodorku donepezylu w osoczu. ⁸

W przypadku pacjentów w podeszłym wieku oraz chorych z otępieniem typu Alzheimera lub otępieniem naczyniowym nie przeprowadzono ukierunkowanych badań farmakokinetycznych. Jednak analizy porównawcze wykazały, że średnie stężenia donepezylu w osoczu tych pacjentów były zbliżone do wartości obserwowanych u młodych, zdrowych ochotników. ⁹

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby obserwowano istotne zmiany w farmakokinetyce donepezylu. Stężenie leku w stanie stacjonarnym ulegało podwyższeniu – wartość AUC wzrastała średnio o 48%, natomiast maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) zwiększało się średnio o 39% w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją wątroby. Te zmiany farmakokinetyczne mogą wskazywać na potrzebę modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. ¹⁰